Studio per l'analisi multidimensionale della resistenza e della tossicità alle terapie immunitarie e mirate. (POSITive)

Biomarcatori per prevedere la risposta e la tossicità alle terapie mirate. Le terapie mirate come gli inibitori della chinasi sono solitamente associate a tassi di risposta estremamente elevati, proprio perché il loro utilizzo richiede la rilevazione preventiva di un biomarcatore associato. Tuttavia, quasi invariabilmente si sviluppa una resistenza secondaria, che porta a miglioramenti spesso moderati nella sopravvivenza globale, nonostante i notevoli ritardi nella progressione della malattia. I meccanismi di resistenza possono essere ampiamente classificati in due gruppi: i) mutazioni "cis" che influiscono direttamente sul legame del farmaco al suo bersaglio e ii) alterazioni "trans" che attivano percorsi aggiuntivi in ​​grado di ignorare l'inibizione indotta dal farmaco o la sovraregolazione trascrizionale di percorsi paralleli. In entrambi i casi queste mutazioni sono per lo più acquisite come risposta evolutiva all'ambiente selettivo generato dal farmaco stesso, e la loro identificazione è cruciale per identificare potenziali trattamenti successivi in ​​grado di aggirare il meccanismo di resistenza. Man mano che terapie più mirate entrano nella pratica clinica, comprese nuove classi come i coniugati farmaco-anticorpo (che mantengono un'elevata specificità target ma hanno meccanismi d'azione completamente diversi), lo studio approfondito dei meccanismi molecolari associati alla resistenza secondaria diventa sempre più rilevante.

Inoltre, molte terapie mirate sono associate a tossicità specifiche, come la malattia polmonare interstiziale, che sono esse stesse scarsamente caratterizzate da un punto di vista meccanicistico, e questa mancanza di conoscenza impedisce una diagnosi e un trattamento efficaci.

Biomarcatori per prevedere la risposta e la tossicità agli inibitori del checkpoint immunitario. Sono stati segnalati diversi biomarcatori con potere predittivo nei pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario (ad es. carico mutazionale del tumore, entità dell’infiltrazione di cellule T tumorali al basale, espressione da parte delle cellule tumorali dei rispettivi bersagli degli inibitori del checkpoint immunitario). Tuttavia ciascuno di questi, individualmente, ha una precisione molto scarsa per quanto riguarda il risultato. Una recente meta-analisi dei dati intrinseci del tumore su più di 1.000 pazienti e diversi tipi di tumore ha elaborato un modello predittivo multivariabile per ciascun tipo di cancro utilizzando 11 caratteristiche derivate da dati genomici (sequenziamento dell'intero esoma) e trascrittomici (sequenziamento dell'acido ribonucleico totale) dei tumori primari (vedi sotto per l'elenco dei marcatori). Il predittore multivariabile ha raggiunto un valore Afea Under the Receiver-Operating Characteristic pari a 0,86, indicando quindi fortemente che una valutazione integrata di biomarcatori multipli e nuovi raggiunge un'accuratezza che può avere un impatto significativo sul processo decisionale. Inoltre, scoperte recenti suggeriscono un ruolo fondamentale per il microbioma intestinale. In particolare, specie specifiche nel microbiota intestinale promuovono l’immunità antitumorale durante il trattamento con gli inibitori del checkpoint immunitario, che può essere trasferita mediante trapianto di microbioma fecale per salvare la sensibilità degli inibitori del checkpoint immunitario nei sistemi modello. I meccanismi molecolari sottostanti, tuttavia, sono sconosciuti e potrebbero coinvolgere la mimesi immunologica dei neoantigeni tumorali da parte di peptidi microbici dell’intestino o del microbiota tumorale.

La questione delle tossicità correlate ai farmaci (eventi avversi legati al sistema immunitario) è forse ancora più cruciale nei pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario. Gli eventi avversi immuno-correlati si sviluppano comunemente dopo una lunga latenza, sono associati a morbilità e mortalità significative e spesso rappresentano un motivo di interruzione del trattamento e di recidiva della malattia. Gli eventi avversi immuno-correlati sono spesso difficili da diagnosticare, poiché la loro fisiopatologia è diversa da quella dei disturbi autoimmuni idiopatici clinicamente simili. Nonostante la definizione di linee guida di consenso sulla diagnosi e il trattamento degli eventi avversi immuno-correlati, le opzioni terapeutiche sono limitate e includono invariabilmente la soppressione immunitaria generalizzata, a scapito della risposta antitumorale. Ad oggi non sono stati identificati biomarcatori fortemente predittivi o diagnostici di eventi avversi immuno-correlati. Alcuni studi hanno identificato combinazioni specifiche di citochine, ma questi studi rimangono correlati e richiedono la validazione in coorti più ampie e contesti clinici diversi.