心源性猝死的个性化风险预测 (RESPECT)

背景/现有技术水平心电图、成像生物标志物（通过 3D 超声心动图测量的 LVEF、通过散斑跟踪 2D 超声心动图测量的 LV 整体纵向应变和机械色散、CMR 时心肌纤维化的程度、123ImIBG 摄取减少（或加速 123I-mIBG 冲刷）心脏速率）和基因检测（例如选定的 DNA 变体如桥粒蛋白、核纤层蛋白 A/C、PLN 和 FLMNC）与左心室功能障碍患者的心脏骤停事件相关。

尽管据报道心肌应激和纤维化的循环生物标志物可以预测预后，但这些生物标志物通常反映心功能不全的严重程度，而不是 SCD 的具体风险。 因此，它们可用于识别不太可能从 ICD 治疗中受益的患者，因为心力衰竭进展导致死亡风险较高。 然而，所有这些心律失常风险生物标志物的预测能力已在不同的研究中单独进行了测试。 由于 SCD 底物的复杂性，任何单一标记/测试都不可能实现比 LVEF 显着更好的预测准确性。 为了克服这一限制，可以使用标志物组合来识别与个体患者 SCD 风险增加相关的潜在机制，与 LVEF 无关。

每个运营单位的活动描述和分配 米兰的巴达诺教授将负责整个研究项目，协调研究团队并与合作伙伴合作。 米兰的 IRCCS Istituto Auxologico 设有一个专门的研究单位，由数据经理、统计学家、专门的研究护士和研究技术人员组成，他们将合作运行 RESPECT 项目。 手术室 1、2、3 和 4 的合作伙伴将招募患者 (WP1) 并跟踪他们至少 12 个月 (WP2)。 中央数据库将在 UO 3 中使用 REDCap（由 Vanderbilt 提供支持的研究电子数据捕获，WP3）进行开发。 4个UO将成立一个独立的临床事件委员会，对随访期间报告的事件进行审查和分类。 将组织特定的核心实验室来集中项目内安排的定性定量分析：心电图（UO3、WP4）、超声心动图数据的定量分析和放射组学（UO1、WP5）基因检测（UO1、WP6）、定量分析和放射组学心脏磁共振（UO2、WP7）；心肌交感神经支配核成像数据的定量分析（UO2，WP 8）。 图像和心电图追踪将使用 DICOM 连接从招募合作伙伴传输到 UO1 的专用 PACS 系统，各个核心实验室将连接到 MILAN PACS，将图像下载到工作站上进行读取。 然后数据将被传输到 UO4 以开发机器学习算法 (WP9) 和应用程序 (WP10)。 该应用程序的预测准确性将在 UO4 中使用 50% 的入组患者进行验证。 UO3 将评估仅在 App 识别的高心律失常风险患者中植入 ICD（独立于患者 LVEF）的策略与当前临床指南指导下的 ICD 植入的策略对国家卫生系统的经济影响。 最后，所有 RESPECT 项目合作伙伴将合作解释、撰写和传播结果。 合作伙伴的出版记录及其国内和国际知名度将保证 RESPECT 项目成果的广泛和高质量传播。 总之，RESPECT 项目建议将多个具有尖端互补能力的合作伙伴结合起来，共同为该项目做出贡献。 拟议的网络将在医学研究领域取得进展，该领域需要跨学科互动来开发一个基于网络的平台，该平台利用人工智能、数据可视化和移动医疗技术，使医生能够个性化患者的 SCD 风险，而与 SCD 的价值无关。 LVEF 并推行个性化预防计划，以减少突然死亡或在 CA 中幸存且残留缺血后认知障碍的患者数量。 RESPECT 联盟是不同但高度互补的科学领域和专业知识的独特结合，将能够对 SCD 的潜在临床和心脏预测因素进行全面评估。 RESPECT项目的合作伙伴都是不同领域的全球知名专家，彼此非常了解，并共同运行科学项目。 此外，他们都在大型学术组织工作，能够招募大量患者，确保严格遵守协议，并确保临床数据、影像数据集和心电图描记的高质量。

具体目标1

1. 利用统计和人工智能技术整合 1250 名缺血性和非缺血性左心室功能障碍患者的人口统计学、临床、体液、遗传、心电图、超声心动图、核成像和心脏磁共振数据，获得多参数预测模型以进行个性化治疗基于复杂信息相似性对个体患者进行表型分析，确定发生 SCD 的风险。 2. 为了在基于网络的应用程序中实施这种方法并测试其预测 SCD 个体风险的准确性 为了实现这些目标，研究合作伙伴将连续招募患有缺血性或非缺血性 LV 功能障碍（定义为 LVEF < 50）的男女患者% 通过二维超声心动图测量）和 NYHA II-III 级。

计划招募 12 个月，招募 250 名患者/UO，并计划至少随访 12 个月。 在样本中，根据纳入标准，硬事件（SCD、复苏性心脏骤停、适当的 ICD 干预（即抗心动过速起搏和装置休克））的累积发生率在中位随访中为 10% 至 15%预计12个月。 检测 ROC 曲线下面积 (AUC) 高于 80%（例如 82%）的预测模型与参考 AUC 0.75 之间的差异的预期功效将在 86% 到 92% 之间。

预测模型的开发将采用并整合各种统计和人工智能。 预测模型开发的各个步骤总结如下：

1a）特征选择和构建将通过研究过滤器、包装器和嵌入方法以及无监督深度学习嵌入方法来实现，以降低模型复杂性并防止可用数据集的过度拟合。 贝叶斯网络（BN）将用于对所选变量和构造特征之间的概率关系进行建模。 此外，还将利用通过知识启发获得的领域知识。

然后，使用基于分数和基于约束的BN结构学习方法来构建预测模型；

1b) 具有时间依赖性结果的半参数或参数回归模型（例如 Cox 或适当的参数模型）将用于通过交叉验证构建统计预测模型。 将使用 LASSO（最小绝对收缩和选择算子）模型执行变量选择。 将测试相关新参数和传统参数（即 LVFE 值、NYHA 分级、缺血性与非缺血性病因）之间选定的交互项，以检测这些新参数是否可以改善对个体患者的预测； 2）利用卷积神经网络进行图像分析以进行分类任务； 3) 基于模糊推理的专家系统将自动集成步骤 1a、1b 和 2 提供的输出。推理器将基于一组（最小）概率模糊规则来训练临床数据并提供最终建议医生。 该解决方案将通过人类可理解的语句隐式定义一个透明、可解释且易于扩展的决策支持人工智能系统。

总而言之，这些方法对于临床数据中固有的噪声来说是稳健的，并且在以下方面是有效的：（i）学习，尽管患者数量相对有限；（ii）利用和整合医生的知识；（iii）减轻过度拟合。

评估仅在我们的预测模型确定的高心律失常风险患者中植入 ICD 的策略与当前临床指南指导下的 ICD 植入策略对国家卫生系统的经济影响。与每次 ICD 植入相关的成本将根据设备植入的平均价格（17500 欧元）和 ICD 植入后的平均年人均费用（4136 欧元，95%CI：4004-4262）在 Lomb 中估计。提出的个性化心律失常风险分层模型的成本效益也将是评估了 LVEF<35% 且临床受益可能性较低的患者中 ICD 植入减少对国家卫生系统的潜在影响、LVEF > 35% 患者中额外植入挽救生命的 ICDS 的数量，以及ICD 相关并发症的数量（即 感染、不适当的分泌物。 蒙特卡罗模拟将用于评估该模型的经济影响，将该模型应用于伦巴第地区的人口统计、卫生特征和医疗保健相关成本。 该模型将构建两种场景：第一种情况是根据当前指南植入 ICD，第二种情况是仅在我们的预测模型确定的 SCD 高风险患者中植入 ICD。 该模型的预期特异性将为 90-95%。

具体目标 3 使用基于患者特异性诱导多能干细胞 (iPSC) 的体外细胞模型评估与特定心肌病突变相关的基本细胞心律失常机制 为了实现这一目标，4-5 名患者进行了基因诊断并记录了结果事件随访期间（心脏骤停、适当的 ICD 启动）将被招募进行转化亚研究。 从外周血中提取单核细胞并进行重新编程，以生成患者特异性的诱导多能干细胞 (iPSC) 系。 iPSC 将使用适当的方案分化为心肌细胞 (iPSC-CM)，以实现最佳细胞成熟。 来自特定患者系的 iSPC-CM 将用于在体外探索主要细胞心律失常机制，旨在将致病突变与单个心肌细胞水平上发生的主要心律失常触发因素相关联。 将通过膜片钳测量和离子荧光测定来研究细胞。 还将对相关分子靶标进行分子生物学研究。