Gepersonaliseerde risicovoorspelling van plotselinge hartdood (RESPECT)

Achtergrond / Stand van de techniek Elektrocardiografie, beeldvormende biomarkers (LVEF gemeten door 3D-echocardiografie, LV globale longitudinale rek en mechanische spreiding door spikkel-tracking 2D-echocardiografie, de omvang van myocardiale fibrose bij CMR, verminderde opname van 123ImIBG (of versnelde uitspoeling van 123I-mIBG hartfrequentie) en genetische tests, zoals geselecteerde DNA-varianten als Desmoplakin, Lamin A/C, PLN en FLMNC) zijn in verband gebracht met hartstilstand bij patiënten met LV-dysfunctie.

Hoewel is gerapporteerd dat circulerende biomarkers voor myocardiale stress en fibrose de prognose voorspellen, weerspiegelen deze biomarkers over het algemeen de ernst van hartdisfunctie in plaats van het specifieke risico op plotselinge hartstilstand. Dienovereenkomstig kunnen ze worden gebruikt om punten te identificeren die waarschijnlijk geen baat zullen hebben bij ICD-therapie vanwege het hoge risico op overlijden als gevolg van de progressie van HF. De voorspellende kracht van al deze biomarkers voor aritmisch risico is echter afzonderlijk in verschillende onderzoeken getest. Vanwege de complexiteit van de substraten die ten grondslag liggen aan SCD, is het onwaarschijnlijk dat een enkele marker/test een aanzienlijk betere voorspellende nauwkeurigheid zal bereiken dan LVEF. Om deze beperking te overwinnen zou een combinatie van markers kunnen worden gebruikt om potentiële mechanismen te identificeren die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op SCD bij individuele patiënten, onafhankelijk van LVEF.

Beschrijving en verdeling van de activiteiten van elke operationele eenheid Prof. Badano, in Milaan, zal verantwoordelijk zijn voor het hele onderzoeksproject, waarbij hij het onderzoeksteam coördineert en samenwerkt met de partners. IRCCS Istituto Auxologico in Milaan heeft een speciale onderzoekseenheid met datamanagers, statistici, toegewijde onderzoeksverpleegkundigen en onderzoekstechnici die zullen samenwerken om het RESPECT-project te leiden. De partners in Operative Units 1,2,3 en 4 zullen de patiënten inschrijven (WP1) en hen gedurende minimaal 12 maanden volgen (WP2). De centrale database zal in UO 3 worden ontwikkeld met behulp van REDCap (Research Electronic Data Capture powered by Vanderbilt, WP3). De 4 UO's zullen een onafhankelijke commissie voor klinische gebeurtenissen opzetten om de tijdens de follow-up gemelde gebeurtenissen te beoordelen en te classificeren. Er zullen specifieke kernlaboratoria worden georganiseerd om de binnen het project geplande kwali-kwantitatieve analyses te centraliseren: elektrocardiografie (UO3, WP4), kwantitatieve analyse en radiomics van echocardiografische gegevens (UO1, WP5), genetische testen (UO1, WP6), kwantitatieve analyse en radiomics van cardiale magnetische resonantie (UO2, WP7); kwantitatieve analyse van nucleaire beeldgegevens over myocardiale sympathische innervatie (UO2, WP 8). Beelden en ECG-registraties zullen door de rekruteringspartners worden overgedragen naar een speciaal PACS-systeem in UO1 met behulp van DICOM-connectiviteit, en de verschillende kernlaboratoria zullen verbinding maken met het MILAN PACS om beelden op de werkstations te downloaden om te lezen. Gegevens worden vervolgens overgedragen naar UO4 om het Machine Learning-algoritme (WP9) en de app (WP10) te ontwikkelen. De voorspellende nauwkeurigheid van de app zal worden gevalideerd in UO4 bij 50% van de ingeschreven patiënten. De evaluatie van de economische impact op nationale gezondheidszorgsystemen van een strategie waarbij ICD's alleen worden geïmplanteerd bij patiënten met een hoog aritmisch risico geïdentificeerd door App, onafhankelijk van de LVEF van patiënten, versus de implantatie van ICD's op basis van de huidige klinische richtlijnen, zal worden uitgevoerd in UO3. Ten slotte zullen alle RESPECT-projectpartners samenwerken om de resultaten te interpreteren, schrijven en verspreiden. Het publicatierecord van de partners en hun nationale en internationale zichtbaarheid garanderen de brede en kwalitatieve verspreiding van de resultaten van het RESPECT-project. Samenvattend stelt het RESPECT-project voor om verschillende partners met geavanceerde complementaire competenties te combineren om gezamenlijk aan het project bij te dragen. Het voorgestelde netwerk zal vooruitgang boeken op een gebied van medisch onderzoek dat interdisciplinaire interactie vereist om een ​​webgebaseerd platform te ontwikkelen dat gebruik maakt van kunstmatige intelligentie, datavisualisatie en mobiele gezondheidszorgtechnologieën om artsen in staat te stellen de risico-SCD van hun patiënten te personaliseren, onafhankelijk van de waarde van LVEF en gepersonaliseerde preventieprogramma's nastreven om het aantal patiënten te verminderen dat plotseling overlijdt of een CA overleeft met resterende post-ischemische cognitieve stoornissen. Het RESPECT-consortium is een uniek huwelijk van verschillende maar zeer complementaire wetenschappelijke velden en expertise die een uitgebreide evaluatie van de potentiële klinische en cardiale voorspellers van SCZ mogelijk zal maken. De partners van het RESPECT-project zijn wereldwijd gerenommeerde experts op hun verschillende vakgebieden, kennen elkaar zeer goed en hebben samengewerkt om wetenschappelijke projecten uit te voeren. Bovendien werken ze allemaal in grote academische organisaties die in staat zijn veel patiënten te rekruteren, een strikte naleving van het protocol te garanderen en de hoge kwaliteit van de klinische gegevens, beeldgegevenssets en elektrocardiografische traceringen te garanderen.

Specifiek doel 1

1. Gebruik maken van statistische en kunstmatige intelligentietechnieken om demografische, klinische, humorale, genetische, elektrocardiografie, echocardiografie, nucleaire beeldvorming en cardiale magnetische resonantiegegevens van 1250 patiënten met ischemische en niet-ischemische LV-disfunctie te integreren om een ​​multiparametrisch voorspellend model te verkrijgen om te personaliseren het risico op het optreden van SCD op basis van fenotypering van individuele patiënten op basis van complexe informatie-overeenkomst. 2. Om deze aanpak te implementeren in een webgebaseerde app en de nauwkeurigheid ervan te testen om het individuele risico op SCZ te voorspellen. Om deze doelen te bereiken, zullen de onderzoekspartners opeenvolgende patiënten van beide geslachten inschrijven met ischemische of niet-ischemische LV-disfunctie gedefinieerd als LVEF < 50 % gemeten met tweedimensionale echocardiografie) en NYHA-klasse II-III.

Er is een rekruteringsperiode van 12 maanden gepland om 250 patiënten/UO te inschrijven en een minimale follow-up van 12 maanden. In de steekproef was, volgens de inclusiecriteria, een cumulatieve incidentie van ernstige gebeurtenissen (SCD, gereanimeerde hartstilstand, passende ICD-interventie (d.w.z. zowel anti-tachycardiestimulatie als apparaatschok) en van 10 tot 15% in een mediane follow-up van 12 maanden wordt verwacht. Het verwachte vermogen om een ​​verschil te detecteren tussen een voorspellend model met een oppervlakte onder de ROC-curve (AUC) hoger dan 80% (bijvoorbeeld 82%), vergeleken met een referentie-AUC van 0,75, zal tussen 86% en 92% liggen.

Bij de ontwikkeling van het voorspellingsmodel zal een verscheidenheid aan statistische en kunstmatige intelligentie worden gebruikt en geïntegreerd. De verschillende stappen van de ontwikkeling van het voorspellingsmodel kunnen als volgt worden samengevat:

1a) De selectie en constructie van kenmerken zal worden bereikt door het onderzoeken van filters, wrappers en ingebedde benaderingen, samen met onbewaakte deep learning-inbeddingsmethoden, om de modelcomplexiteit te verminderen en overfitting van de beschikbare dataset te voorkomen. Bayesiaanse netwerken (BN) zullen worden gebruikt om de probabilistische relaties tussen de geselecteerde variabelen en de geconstrueerde kenmerken te modelleren. Bovendien zal ook domeinkennis via kenniselicitatie worden geëxploiteerd.

Vervolgens zullen zowel de op scores gebaseerde als de op beperkingen gebaseerde structurele leermethoden voor BN worden gebruikt om het voorspellingsmodel te bouwen;

1b) Semiparametrische of parametrische regressiemodellen met tijdsafhankelijke uitkomsten (bijv. Cox of parametrische modellen, indien van toepassing) zullen worden gebruikt om een ​​statistisch voorspellend model op te bouwen door middel van kruisvalidatie. Variabele selectie zal worden uitgevoerd met LASSO-modellen (de minst absolute krimp- en selectieoperator). Geselecteerde interactietermen tussen relevante nieuwe parameters en traditionele parameters (d.w.z. LVFE-waarde, NYHA-klasse, ischemische versus niet-ischemische etiologie) zullen worden getest om te detecteren of deze nieuwe parameters de voorspelling voor de individuele patiënten kunnen verbeteren; 2) beeldanalyse zal worden uitgevoerd door gebruik te maken van convolutionele neurale netwerken voor classificatietaken; 3) een expertsysteem gebaseerd op vage redenering zal automatisch de output van de stappen 1a, 1b en 2 integreren. De redeneerder zal gebaseerd zijn op een (minimale) reeks probabilistische vage regels om de klinische gegevens te trainen en de uiteindelijke suggestie te geven de arts. Deze oplossing zal impliciet een transparant, interpreteerbaar en gemakkelijk uitbreidbaar beslissingsondersteunend AI-systeem definiëren dankzij voor mensen begrijpelijke verklaringen.

Al met al zijn deze methoden robuust wat betreft de ruis die inherent is aan de klinische gegevens en zijn ze effectief bij (i) leren, hoewel het aantal patiënten relatief beperkt is, (ii) het benutten en integreren van de kennis van artsen, en (iii) het verminderen van de overfitting. .

Om de economische impact op de nationale gezondheidszorgsystemen te evalueren van een strategie die ICD’s alleen implanteert bij patiënten met een hoog aritmisch risico geïdentificeerd door ons voorspellend model versus de implantatie van ICD’s op basis van de huidige klinische richtlijnen. De kosten die verband houden met elk implantaat van een ICD zullen worden berekend op basis van de gemiddelde prijs van het apparaatimplantaat (€ 17.500) en de gemiddelde jaarlijkse kosten per hoofd van de bevolking na ICD-implantatie (€ 4136, 95%CI: 4004-4262), geschat in de Lomb. De kosteneffectiviteit van het voorgestelde gepersonaliseerde aritmische risicostratificatiemodel zal ook worden bepaald beoordeeld over de mogelijke implicaties voor het nationale gezondheidszorgsysteem met betrekking tot de vermindering van ICD-implantaten bij patiënten met LVEF <35% en de lage waarschijnlijkheid van klinisch voordeel, het aantal extra implantaten van levensreddende ICDS bij patiënten met LVEF > 35%, en het aantal ICD-gerelateerde complicaties (d.w.z. infecties, ongepaste ontladingen. Monte Carlo-simulaties zullen worden gebruikt om de economische impact van het model te evalueren, waarbij het model wordt toegepast op de demografische gegevens, sanitaire kenmerken en gezondheidszorggerelateerde kosten van de regio Lombardije. Dit model zal twee scenario's bouwen: het eerste, waarin de implantatie van ICD's in overeenstemming is met de huidige richtlijnen, en het tweede, waarin ICD's alleen worden geïmplanteerd bij patiënten die door ons voorspellende model zijn geïdentificeerd als een hoog risico op SCD. De verwachte specificiteit van het model zal 90-95% zijn.

Specifiek doel 3 Het beoordelen van de fundamentele cellulaire aritmogene mechanismen die geassocieerd zijn met specifieke cardiomyopathiemutaties met behulp van in vitro cellulaire modellen op basis van patiëntspecifieke geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC). Om dit doel te bereiken, hebben 4-5 patiënten met een genetische diagnose en een gedocumenteerde uitkomstgebeurtenis tijdens de follow-up (hartstilstand, passend afvuren van de ICD) zullen worden gerekruteerd voor een translationeel subonderzoek. Mononucleaire cellen zullen worden geëxtraheerd uit perifeer bloed en worden onderworpen aan herprogrammering om patiëntspecifieke lijnen van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) te genereren. iPSC zal worden gedifferentieerd in hartspiercellen (iPSC-CMs) met behulp van geschikte protocollen voor optimale celrijping. iSPC-CMs van specifieke patiëntenlijnen zullen worden gebruikt om de belangrijkste cellulaire aritmogene mechanismen in vitro te onderzoeken, met als doel de ziekteveroorzakende mutaties te correleren met de primaire aritmische triggers die optreden op een enkel cardiomyocytniveau. Cellen zullen worden bestudeerd met patch-clamp-metingen en ionenfluorescentietesten. Er zullen ook moleculair biologische studies naar relevante moleculaire doelwitten worden uitgevoerd.