Personlig risikoforudsigelse af pludselig hjertedød (RESPECT)

Baggrund/State of the art Elektrokardiografi, billeddannende biomarkører (LVEF målt ved 3D ekkokardiografi, LV global longitudinell belastning og mekanisk spredning ved speckle-tracking 2D ekkokardiografi, omfanget af myokardiefibrose ved CMR, reduceret 123ImIBG-optagelse123I-uden accelereret rate fra hjertet), og genetisk testning, såsom udvalgte DNA-varianter som Desmoplakin, Lamin A/C, PLN og FLMNC) er blevet forbundet med hjertestophændelser hos pts med LV-dysfunktion.

Selvom cirkulerende biomarkører for myokardiestress og fibrose er blevet rapporteret at forudsige prognose, afspejler disse biomarkører generelt sværhedsgraden af ​​hjertedysfunktion snarere end den specifikke risiko for SCD. Derfor kan de bruges til at identificere pts, som sandsynligvis ikke vil drage fordel af ICD-terapi på grund af den høje risiko for død som følge af progression af HF. Imidlertid er forudsigelseskraften af ​​alle disse biomarkører for arytmisk risiko blevet testet individuelt i forskellige undersøgelser. På grund af kompleksiteten af ​​de substrater, der ligger til grund for SCD, er det usandsynligt, at en enkelt markør/test vil opnå signifikant bedre prædiktiv nøjagtighed end LVEF. For at overvinde denne begrænsning kunne en kombination af markører bruges til at identificere potentielle mekanismer forbundet med en øget risiko for SCD hos individuelle patienter uafhængigt af LVEF.

Beskrivelse og fordeling af aktiviteterne for hver driftsenhed Prof Badano, i Milano, vil være ansvarlig for hele forskningsprojektet, koordinere forskerholdet og samarbejde med partnerne. IRCCS Istituto Auxologico i Milano har en dedikeret forskningsenhed med dataansvarlige, statistikere, dedikerede forskningssygeplejersker og forskningsteknikere, som vil samarbejde om at drive RESPECT-projektet. Partnerne i Operative Units 1,2,3 og 4 vil indskrive patienterne (WP1) og følge dem i minimum 12 måneder (WP2). Den centrale database vil blive udviklet i UO 3 ved hjælp af REDCap (Research Electronic Data Capture drevet af Vanderbilt, WP3). De 4 UO'er vil nedsætte et uafhængigt klinisk hændelsesudvalg til at gennemgå og klassificere de hændelser, der er rapporteret under opfølgningen. Specifikke core-labs vil blive organiseret for at centralisere de kvali-kvantitative analyser, der er planlagt inden for projektet: elektrokardiografi (UO3, WP4), kvantitativ analyse og radiomik af ekkokardiografidata (UO1, WP5) genetisk testning (UO1, WP6), kvantitativ analyse og radiomik. af hjertemagnetisk resonans (UO2, WP7); kvantitativ analyse af nuklear billeddannelsesdata om myokardie sympatisk innervation (UO2, WP 8). Billeder og EKG-optagelser vil blive overført fra rekrutteringspartnerne til et dedikeret PACS-system i UO1 ved hjælp af DICOM-forbindelse, og de forskellige kernelaboratorier kobles til MILAN PACS for at downloade billeder på arbejdsstationerne til læsning. Data vil derefter blive overført til UO4 for at udvikle Machine Learning-algoritmen (WP9) og appen (WP10). Appens prædiktive nøjagtighed vil blive valideret i UO4 ved hjælp af 50 % af de tilmeldte patienter. Evalueringen af ​​den økonomiske indvirkning på nationale sundhedssystemer af en strategi, der kun implanterer ICD'er i patienter med høj arytmisk risiko, identificeret af App, uafhængigt af patienternes LVEF versus implantation af ICD'er styret af gældende kliniske retningslinjer, vil blive udført i UO3. Endelig vil alle RESPECT-projektpartnerne samarbejde om at fortolke, skrive og formidle resultaterne. Partnernes offentliggørelse og deres nationale og internationale synlighed vil garantere en bred og kvalitetsmæssig formidling af resultaterne af RESPECT-projektet. Sammenfattende foreslår RESPECT-projektet at kombinere flere partnere med banebrydende komplementære kompetencer for at bidrage til projektet i fællesskab. Det foreslåede netværk vil gøre fremskridt inden for et område af medicinsk forskning, der kræver tværfaglig interaktion for at udvikle en webbaseret platform, der udnytter kunstig intelligens, datavisualisering og mobile sundhedsteknologier for at give læger mulighed for at tilpasse risikoen for SCD for deres patienter uafhængigt af værdien af LVEF og forfølge personlige forebyggelsesprogrammer for at reducere antallet af patienter, der dør pludseligt, eller som overlever en CA med resterende post-iskæmisk kognitiv svækkelse. RESPECT-konsortiet er et unikt ægteskab af forskellige, men yderst komplementære videnskabelige områder og ekspertise, der vil muliggøre en omfattende evaluering af de potentielle kliniske og hjerteprædiktorer for SCD. Partnerne i RESPECT-projektet er verdenskendte eksperter inden for deres forskellige områder, kender hinanden meget godt og har arbejdet sammen om at drive videnskabelige projekter. Desuden arbejder de alle i store akademiske organisationer, der er i stand til at rekruttere mange patienter, sikre streng overholdelse af protokollen og sikre den høje kvalitet af de kliniske data, billeddatasæt og elektrokardiografisporinger.

Specifikt mål 1

1. At bruge statistiske og kunstig intelligens-teknikker til at integrere demografiske, kliniske, humorale, genetiske, elektrokardiografi, ekkokardiografi, nuklear billeddannelse og hjertemagnetisk resonansdata fra 1250 patienter med iskæmisk og ikke-iskæmisk LV-dysfunktion for at opnå en multiparametrisk prædiktiv model til personliggørelse risikoen for forekomst af SCD baseret på fænotypebestemmelse af individuelle patienter baseret på kompleks informationslighed. 2. At implementere denne tilgang i en webbaseret app og teste dens nøjagtighed for at forudsige den individuelle risiko for SCD For at nå disse mål vil forskningspartnerne indskrive på hinanden følgende patienter af begge køn med enten iskæmisk eller ikke-iskæmisk LV-dysfunktion defineret som LVEF < 50 % målt ved todimensionel ekkokardiografi) og NYHA klasse II-III.

Der er planlagt en rekrutteringsperiode på 12 måneder til at optage 250 patienter/UO og en minimumsopfølgning på 12 måneder. I prøven, ifølge inklusionskriterier, en kumulativ forekomst af hårde hændelser (SCD, genoplivet hjertestop, passende ICD-intervention (dvs. både anti-takykardi-stimulering og enhedshock) og fra 10 til 15 % i en median opfølgning på 12 måneder forventes. Den forventede effekt til at detektere en forskel mellem en prædiktiv model med et areal under ROC-kurven (AUC) højere end 80 % (f.eks. 82 %), sammenlignet med en reference-AUC på 0,75, vil være mellem 86 % og 92 %.

Udviklingen af ​​forudsigelsesmodellen vil anvende og integrere en række forskellige statistiske og kunstige intelligenser. De forskellige trin i udviklingen af ​​forudsigelsesmodellen er opsummeret som følger:

1a) funktionsvalg og konstruktion vil blive opnået ved at undersøge filtre, indpakninger og indlejrede tilgange sammen med uovervågede deep learning-indlejringsmetoder for at reducere modellens kompleksitet og forhindre overtilpasning af det tilgængelige datasæt. Bayesian Networks (BN) vil blive brugt til at modellere de probabilistiske sammenhænge mellem de udvalgte variable og de konstruerede funktioner. Endvidere vil domæneviden gennem vidensfremkaldelse også blive udnyttet.

Derefter vil både de scorebaserede og de begrænsningsbaserede strukturelle læringsmetoder for BN blive brugt til at bygge den forudsigelige model;

1b) Semiparametriske eller parametriske regressionsmodeller med tidsafhængige resultater (f.eks. Cox eller parametriske modeller efter behov) vil blive brugt til at opbygge en statistisk prædiktiv model ved krydsvalidering. Variabel udvælgelse vil blive udført med LASSO-modeller (den mindst absolutte svind- og udvælgelsesoperatør). Udvalgte interaktionsbegreber mellem relevante nye parametre og traditionelle parametre (dvs. LVFE-værdi, NYHA-klasse, iskæmisk vs. ikke-iskæmisk ætiologi) vil blive testet for at afsløre, om disse nye parametre kan forbedre forudsigelsen for de enkelte patienter; 2) billedanalyse vil blive udført ved at udnytte Convolutional Neural Networks til klassificeringsopgaver; 3) et ekspertsystem baseret på fuzzy ræsonnement vil automatisk integrere outputtet fra trin 1a, 1b og 2. Begrundelsen vil være baseret på et (minimalt) sæt af probabilistiske fuzzy-regler for at træne de kliniske data og give det endelige forslag til lægen. Denne løsning vil implicit definere et gennemsigtigt, fortolkbart og let udvideligt beslutningsunderstøttende AI-system takket være menneskeforståelige udsagn.

Alt i alt er disse metoder robuste med hensyn til den iboende støj i de kliniske data og er effektive til (i) læring, selvom antallet af patienter er relativt begrænset, (ii) udnyttelse og integration af lægernes viden og (iii) afhjælpning af overtilpasning .

At evaluere den økonomiske indvirkning på nationale sundhedssystemer af en strategi, der kun implanterer ICD'er i patienter med høj arytmisk risiko identificeret af vores prædiktive model versus implantation af ICD'er styret af gældende kliniske retningslinjer. Omkostningerne forbundet med hvert implantat af ICD vil blive beregnet baseret på gennemsnitsprisen for enhedsimplantatet (17500€) og de gennemsnitlige årlige omkostninger pr. indbygger efter ICD-implantation (4136€, 95%CI: 4004-4262) estimeret i Lomb Cost-effectiveness af den foreslåede tilpassede arytmiske risikostratificeringsmodel vil også være vurderet om de potentielle implikationer for det nationale sundhedssystem relateret til reduktionen af ​​ICD-implantater hos patienter med LVEF <35 % og lav sandsynlighed for klinisk fordel, antallet af yderligere implantater af livreddende ICDS hos patienter med LVEF > 35 %, og antallet af ICD-relaterede komplikationer (dvs. infektioner, uhensigtsmæssige udledninger. Monte Carlo-simuleringer vil blive brugt til at evaluere modellens økonomiske virkning ved at anvende modellen på demografi, sanitære egenskaber og sundhedsrelaterede omkostninger i Lombardia-regionen. Denne model vil bygge to scenarier: det første, hvor implantationen af ​​ICD'er er i overensstemmelse med gældende retningslinjer, og den anden, hvor ICD'er kun implanteres hos patienter, som er identificeret af vores prædiktive model for at have høj risiko for SCD. Den forventede specificitet af modellen vil være 90-95%.

Specifikt mål 3 At vurdere de fundamentale cellulære arytmogene mekanismer forbundet med specifikke kardiomyopatimutationer ved hjælp af in vitro cellulære modeller baseret på patientspecifikke inducerede pluripotente stamceller (iPSC) For at nå dette mål, 4-5 patienter med en genetisk diagnose og en dokumenteret udfaldshændelse under opfølgning (hjertestop, passende ICD-skydning) vil blive rekrutteret til et translationelt delstudie. Mononukleære celler vil blive ekstraheret fra perifert blod og udsat for omprogrammering for at generere patientspecifikke linjer af inducerede pluripotente stamceller (iPSC). iPSC vil blive differentieret til kardiomyocytter (iPSC-CM'er) ved hjælp af passende protokoller til optimal cellemodning. iSPC-CM'er fra specifikke patientlinjer vil blive brugt til at udforske de vigtigste cellulære arytmogene mekanismer in vitro med det formål at korrelere de sygdomsfremkaldende mutationer med de primære arytmiske triggere, der forekommer på et enkelt kardiomyocytniveau. Celler vil blive studeret med patch-clamp-målinger og ionfluorescensassays. Der vil også blive udført molekylærbiologiske undersøgelser af relevante molekylære mål.