Henkilökohtainen äkillisen sydänkuoleman riskiennuste (RESPECT)

Tausta / Tekniikan taso Elektrokardiografia, kuvantamisbiomarkkerit (3D-kaikukardiografialla mitattu LVEF, LV:n globaali pitkittäinen venymä ja mekaaninen dispersio täpliä jäljittävällä 2D-kaikukardiografialla, sydänlihaksen fibroosin laajuus CMR:ssä, vähentynyt 123ImIBG:n otto (tai nopeutettu MIB123) sydämen nopeus), ja geneettiset testaukset, kuten valikoidut DNA-variantit, kuten Desmoplakin, Lamin A/C, PLN ja FLMNC) on yhdistetty sydämenpysähdystapahtumiin potilailla, joilla on LV-toimintahäiriö.

Vaikka verenkierrossa olevien sydänlihasstressin ja fibroosin biomarkkerien on raportoitu ennustavan ennustetta, nämä biomarkkerit heijastavat yleensä sydämen toimintahäiriön vakavuutta eikä erityistä SCD-riskiä. Vastaavasti niitä voidaan käyttää tunnistamaan potilaat, jotka eivät todennäköisesti hyödy ICD-hoidosta HF:n etenemisestä johtuvan suuren kuolemanriskin vuoksi. Kaikkien näiden rytmihäiriöiden biomarkkerien ennustevoimaa on kuitenkin testattu erikseen eri tutkimuksissa. SCD:n taustalla olevien substraattien monimutkaisuuden vuoksi on epätodennäköistä, että yksittäinen merkki/testi saavuttaa merkittävästi paremman ennustetarkkuuden kuin LVEF. Tämän rajoituksen voittamiseksi voitaisiin käyttää merkkiaineiden yhdistelmää sellaisten mahdollisten mekanismien tunnistamiseen, jotka liittyvät lisääntyneeseen SCD-riskiin yksittäisillä potilailla LVEF:stä riippumatta.

Kunkin toimintayksikön toimintojen kuvaus ja jakautuminen Professori Badano, Milanossa, vastaa koko tutkimusprojektista, koordinoi tutkimusryhmää ja tekee yhteistyötä kumppaneiden kanssa. IRCCS Istituto Auxologicolla Milanossa on oma tutkimusyksikkö, jossa on datavastaavia, tilastotieteilijöitä, omistautuneita tutkimussairaanhoitajia ja tutkimusteknikkoja, jotka tekevät yhteistyötä RESPECT-projektin toteuttamiseksi. Operatiivisten yksiköiden 1, 2, 3 ja 4 kumppanit rekisteröivät potilaat (WP1) ja seuraavat heitä vähintään 12 kuukauden ajan (WP2). Keskustietokanta kehitetään UO 3:ssa REDCapilla (Research Electronic Data Capture, powered by Vanderbilt, WP3). Neljä UO:ta perustavat riippumattoman kliinisten tapahtumien komitean tarkastelemaan ja luokittelemaan seurannan aikana raportoituja tapahtumia. Erityiset ydinlaboratoriot järjestetään keskittämään hankkeessa suunnitellut kvalitatiiviset analyysit: elektrokardiografia (UO3, WP4), EKG-tietojen kvantitatiivinen analyysi ja radiomiikka (UO1, WP5), geneettinen testaus (UO1, WP6), kvantitatiivinen analyysi ja radiomiikka sydämen magneettiresonanssi (UO2, WP7); myokardiaalisen sympaattisen hermotuksen (UO2, WP 8) ydinkuvaustietojen kvantitatiivinen analyysi. Kuvat ja EKG-jäljitykset siirretään rekrytointikumppaneista UO1:n omaan PACS-järjestelmään DICOM-yhteyden avulla, ja eri ydinlaboratoriot kytkeytyvät MILAN PACSiin ladatakseen kuvia työasemille luettavaksi. Tiedot siirretään sitten UO4:ään koneoppimisalgoritmin (WP9) ja sovelluksen (WP10) kehittämiseksi. Sovelluksen ennustetarkkuus validoidaan UO4:ssä 50 %:lla ilmoittautuneista potilaista. UO3:ssa suoritetaan UO3:ssa strategian taloudellisten vaikutusten arviointi kansallisiin terveydenhuoltojärjestelmiin, kun ICD:t implantoidaan vain sovelluksen tunnistamiin korkean rytmihäiriöriskin potilaisiin, riippumatta potilaiden LVEF:stä. Lopuksi kaikki RESPECT-projektin kumppanit tekevät yhteistyötä tulkitsemaan, kirjoittamaan ja levittämään tuloksia. Kumppanien julkaisuhistoria sekä kansallinen ja kansainvälinen näkyvyys takaavat RESPECT-hankkeen tulosten laajan ja laadukkaan levittämisen. Yhteenvetona voidaan todeta, että RESPECT-projekti ehdottaa useiden kumppaneiden yhdistämistä huippuluokan toisiaan täydentävillä kompetensseilla osallistumaan hankkeeseen yhdessä. Ehdotettu verkosto etenee lääketieteellisen tutkimuksen alueella, joka vaatii tieteidenvälistä vuorovaikutusta sellaisen verkkopohjaisen alustan kehittämiseksi, joka hyödyntää tekoälyä, datan visualisointia ja mobiiliterveysteknologioita antaakseen lääkäreille mahdollisuuden yksilöidä potilaiden SCD-riskiä riippumatta sen arvosta. LVEF ja toteuttaa henkilökohtaisia ​​ehkäisyohjelmia vähentääkseen niiden potilaiden määrää, jotka kuolevat äkillisesti tai jotka selviävät CA:sta, jolla on jäljelle jäänyt iskeeminen kognitiivinen vajaatoiminta. RESPECT-konsortio on erilaisten, mutta erittäin toisiaan täydentävien tieteenalojen ja asiantuntemuksen ainutlaatuinen liitto, joka mahdollistaa SCD:n mahdollisten kliinisten ja sydämen ennustajien kattavan arvioinnin. RESPECT-projektin yhteistyökumppanit ovat eri alojensa maailmanlaajuisesti tunnettuja asiantuntijoita, jotka tuntevat toisensa erittäin hyvin ja ovat yhdessä toteuttaneet tieteellisiä projekteja. Lisäksi he kaikki työskentelevät suurissa akateemisissa organisaatioissa, jotka pystyvät rekrytoimaan monia potilaita, varmistamaan protokollan tiukan noudattamisen ja varmistamaan kliinisten tietojen, kuvantamisaineistojen ja elektrokardiografiajäljityksen korkean laadun.

Erityinen tavoite 1

1. Käyttää tilastollisia ja tekoälytekniikoita demografisen, kliinisen, humoraalisen, geneettisen, elektrokardiografian, kaikukardiografian, ydinkuvauksen ja sydämen magneettiresonanssitietojen integroimiseksi 1250 potilaalta, joilla on iskeeminen ja ei-iskeeminen LV-häiriö, jotta saadaan moniparametrinen ennustemalli yksilöllistämistä varten. SCD:n esiintymisen riski, joka perustuu yksittäisten potilaiden fenotyypitykseen monimutkaisen tiedon samankaltaisuuden perusteella. 2. Tämän lähestymistavan toteuttamiseksi verkkopohjaisessa sovelluksessa ja sen tarkkuuden testaamiseksi yksilöllisen SCD-riskin ennustamiseksi. Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi tutkimuskumppanit rekisteröivät peräkkäisiä molempia sukupuolia olevia potilaita, joilla on joko iskeeminen tai ei-iskeeminen LVEF-arvo < 50. % mitattuna kaksiulotteisella kaikukardiografialla) ja NYHA-luokka II-III.

Suunniteltu 12 kuukauden rekrytointijakso 250 potilaalle/UO:lle ja vähintään 12 kuukauden seurantajakso. Otoksessa kovien tapahtumien kumulatiivinen ilmaantuvuus (SCD, elvytetty sydämenpysähdys, asianmukainen ICD-interventio (sekä antitakykardiatahdistus että laitesokki) ja 10-15 % mediaaniseurannassa, mukaanottokriteerien mukaan odotetaan olevan 12 kuukautta. Odotettu teho havaita ero sellaisen ennustavan mallin välillä, jonka ROC-käyrän alapuolella oleva pinta-ala (AUC) on yli 80 % (esim. 82 %), verrattuna AUC-arvoon 0,75, on 86-92 %.

Ennustusmallin kehittämisessä hyödynnetään ja integroidaan erilaisia ​​tilastollisia ja tekoälyä. Ennustemallin kehittämisen eri vaiheet on tiivistetty seuraavasti:

1a) Ominaisuuden valinta ja rakentaminen saavutetaan tutkimalla suodattimia, kääreitä ja sulautettuja lähestymistapoja sekä valvomattomia syväoppimisen upotusmenetelmiä mallin monimutkaisuuden vähentämiseksi ja käytettävissä olevan tietojoukon ylisovittamisen estämiseksi. Bayesin verkkoja (BN) käytetään mallintamaan valittujen muuttujien ja konstruoitujen ominaisuuksien välisiä todennäköisyyssuhteita. Lisäksi hyödynnetään myös alan tietämystä tiedon saamisen kautta.

Sen jälkeen sekä pistemäärä- että rajoituspohjaisia ​​rakenteellisia oppimismenetelmiä BN:lle käytetään ennustusmallin rakentamiseen;

1b) Tilastollisen ennustavan mallin rakentamiseen ristiinvalidoinnin avulla käytetään puoliparametrisiä tai parametrisiä regressiomalleja, joiden tulokset ovat riippuvaisia ​​ajasta (esim. Cox- tai parametriset mallit tarpeen mukaan). Muuttuva valinta suoritetaan LASSO-malleilla (vähiten absoluuttinen kutistuminen ja valintaoperaattori). Valitut vuorovaikutustermit relevanttien uusien parametrien ja perinteisten parametrien välillä (eli LVFE-arvo, NYHA-luokka, iskeeminen vs. ei-iskeeminen etiologia) testataan sen havaitsemiseksi, voivatko nämä uudet parametrit parantaa ennustetta yksittäisille potilaille; 2) kuva-analyysi suoritetaan käyttämällä konvoluutiohermoverkkoja luokittelutehtäviin; 3) sumeaan päättelyyn perustuva asiantuntijajärjestelmä integroi automaattisesti vaiheiden 1a, 1b ja 2 tuotoksen. Päättely perustuu (minimaaliseen) todennäköisyyspohjaisiin sumeisiin sääntöihin kliinisen tiedon kouluttamiseksi ja lopullisen ehdotuksen antamiseksi lääkäri. Tämä ratkaisu määrittelee implisiittisesti läpinäkyvän, tulkittavan ja helposti laajennettavan päätöstä tukevan tekoälyjärjestelmän ihmisen ymmärrettävien lausuntojen ansiosta.

Kaiken kaikkiaan nämä menetelmät ovat vakaita kliinisten tietojen melun suhteen ja ovat tehokkaita (i) oppimisessa, vaikka potilaiden määrä on suhteellisen rajallinen, (ii) lääkäreiden tietämyksen hyödyntämisessä ja integroimisessa ja (iii) liiallisen sovittelun lieventämisessä. .

Sellaisen strategian taloudellisten vaikutusten arvioiminen kansallisiin terveydenhuoltojärjestelmiin, jossa ICD:t implantoidaan vain ennustemallissamme yksilöityihin korkean rytmihäiriöriskin potilaisiin verrattuna nykyisten kliinisten ohjeiden ohjaamaan ICD:n implantointiin. Jokaiseen ICD-implantaattiin liittyvät kustannukset lasketaan Laiteimplanttien keskihinta (17500€) ja keskimääräiset vuotuiset kustannukset asukasta kohden ICD-istutuksen jälkeen (4136€, 95%CI: 4004-4262) arvioidut Lombissa. Ehdotetun personoidun rytmihäiriöriskin kerrostusmallin kustannustehokkuus. arvioitiin mahdollisia vaikutuksia kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään, joka liittyy ICD-implanttien vähentämiseen potilailla, joiden LVEF on < 35 %, ja kliinisen hyödyn alhaisella todennäköisyydellä. ICD:hen liittyvien komplikaatioiden määrä (esim. infektiot, sopimattomat vuodot. Monte Carlo -simulaatioiden avulla arvioidaan mallin taloudellisia vaikutuksia soveltaen mallia Lombardian alueen demografisiin, saniteettiominaisuuksiin ja terveydenhuoltoon liittyviin kustannuksiin. Tämä malli rakentaa kaksi skenaariota: ensimmäinen, jossa ICD: n implantti on nykyisten ohjeiden mukainen, ja toinen, jossa ICD: t implantoidaan vain potilaille, joiden ennustava mallimme tunnistaa olevan suuri SCD: n riski. Mallin odotettu spesifisyys on 90-95 %.

Erityinen tavoite 3 Arvioida perussolujen rytmihäiriömekanismeja, jotka liittyvät spesifisiin kardiomyopatian mutaatioihin käyttämällä potilaskohtaisiin indusoituihin pluripotenttisiin kantasoluihin (iPSC) perustuvia in vitro -solumalleja. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi 4-5 potilasta, joilla on geneettinen diagnoosi ja dokumentoitu lopputulos seurannan aikana (sydänpysähdys, asianmukainen ICD-sammutus) värvätään translaatioalatutkimukseen. Mononukleaariset solut uutetaan ääreisverestä ja ohjelmoidaan uudelleen potilaskohtaisten indusoitujen pluripotenttien kantasolulinjojen (iPSC) luomiseksi. iPSC erilaistetaan kardiomyosyyteiksi (iPSC-CM) käyttämällä sopivia protokollia solujen optimaalista kypsymistä varten. Tietyistä potilaslinjoista peräisin olevia iSPC-CM:itä käytetään tärkeimpien solujen rytmogeenisten mekanismien tutkimiseen in vitro. Tavoitteena on korreloida sairautta aiheuttavat mutaatiot primaaristen rytmihäiriöiden laukaisimien kanssa, joita esiintyy yksittäisen sydänlihassolun tasolla. Soluja tutkitaan patch-clamp-mittauksilla ja ionifluoresenssimäärityksillä. Lisäksi tehdään molekyylibiologisia tutkimuksia relevanteista molekyylikohteista.