Spersonalizowane przewidywanie ryzyka nagłej śmierci sercowej (RESPECT)

Tło / Stan techniki Elektrokardiografia, biomarkery obrazowe (LVEF mierzone za pomocą echokardiografii 3D, globalne odkształcenie podłużne LV i dyspersja mechaniczna za pomocą echokardiografii 2D ze śledzeniem plamek, stopień zwłóknienia mięśnia sercowego w CMR, zmniejszony wychwyt 123ImIBG (lub przyspieszony wymywanie 123I-mIBG częstość akcji serca) oraz badania genetyczne, takie jak wybrane warianty DNA, takie jak Desmoplakin, Lamin A/C, PLN i FLMNC) powiązano z występowaniem zatrzymań krążenia u pacjentów z dysfunkcją LV.

Chociaż donoszono, że krążące biomarkery stresu i zwłóknienia mięśnia sercowego pozwalają przewidzieć rokowanie, biomarkery te na ogół odzwierciedlają nasilenie dysfunkcji serca, a nie specyficzne ryzyko SCD. W związku z tym można je wykorzystać do identyfikacji pacjentów, którzy prawdopodobnie nie odniosą korzyści z terapii ICD ze względu na wysokie ryzyko zgonu w wyniku progresji HF. Jednakże moc predykcyjna wszystkich biomarkerów ryzyka arytmii była testowana indywidualnie w różnych badaniach. Ze względu na złożoność podłoża leżącego u podstaw SCD jest mało prawdopodobne, aby jakikolwiek pojedynczy marker/test osiągnął znacznie lepszą dokładność predykcyjną niż LVEF. Aby przezwyciężyć to ograniczenie, można zastosować kombinację markerów w celu identyfikacji potencjalnych mechanizmów związanych ze zwiększonym ryzykiem SCD u poszczególnych pacjentów, niezależnie od LVEF.

Opis i rozkład działań każdej jednostki operacyjnej Prof. Badano w Mediolanie będzie odpowiedzialny za cały projekt badawczy, koordynując zespół badawczy i współpracując z partnerami. IRCCS Istituto Auxologico w Mediolanie posiada specjalną jednostkę badawczą składającą się z menedżerów danych, statystyków, wyspecjalizowanych pielęgniarek badawczych i techników badawczych, którzy będą współpracować przy prowadzeniu projektu RESPECT. Partnerzy z oddziałów operacyjnych 1,2,3 i 4 będą rejestrować pacjentów (WP1) i obserwować ich przez co najmniej 12 miesięcy (WP2). Centralna baza danych zostanie stworzona w UO 3 przy użyciu REDCap (Research Electronic Data Capture powered by Vanderbilt, WP3). 4 UO powołają niezależny komitet ds. zdarzeń klinicznych, którego zadaniem będzie dokonywanie przeglądu i klasyfikowania zdarzeń zgłoszonych w trakcie obserwacji. Zostaną zorganizowane specjalne laboratoria podstawowe w celu scentralizowania analiz jakościowo-ilościowych zaplanowanych w ramach projektu: elektrokardiografia (UO3, WP4), analiza ilościowa i radiomika danych echokardiograficznych (UO1, WP5), badania genetyczne (UO1, WP6), analiza ilościowa i radiomika rezonansu magnetycznego serca (UO2, WP7); analiza ilościowa danych z obrazowania jądrowego unerwienia współczulnego mięśnia sercowego (UO2, WP 8). Obrazy i zapisy EKG zostaną przesłane od partnerów rekrutujących do dedykowanego systemu PACS w UO1 przy użyciu łączności DICOM, a różne laboratoria podstawowe zostaną podłączone do MILAN PACS w celu pobrania obrazów na stacje robocze w celu odczytania. Dane zostaną następnie przesłane do UO4 w celu opracowania algorytmu uczenia maszynowego (WP9) i aplikacji (WP10). Dokładność predykcyjna aplikacji zostanie sprawdzona w UO4 na próbie 50% włączonych pacjentów. Ocena wpływu ekonomicznego na krajowe systemy opieki zdrowotnej strategii polegającej na wszczepianiu ICD wyłącznie u pacjentów z wysokim ryzykiem arytmii zidentyfikowanych przez aplikację, niezależnie od LVEF pacjentów, w porównaniu z wszczepianiem ICD zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi, zostanie przeprowadzona w UO3. Wreszcie wszyscy partnerzy projektu RESPECT będą współpracować przy interpretacji, pisaniu i rozpowszechnianiu wyników. Dorobek publikacyjny partnerów oraz ich widoczność w kraju i za granicą zagwarantuje szerokie i wysokiej jakości rozpowszechnianie wyników projektu RESPECT. Podsumowując, projekt RESPECT proponuje połączenie kilku partnerów posiadających najnowocześniejsze, uzupełniające się kompetencje, aby wspólnie wnieść wkład w projekt. Proponowana sieć będzie rozwijać się w dziedzinie badań medycznych, która wymaga interdyscyplinarnej interakcji w celu opracowania platformy internetowej wykorzystującej sztuczną inteligencję, wizualizację danych i mobilne technologie medyczne, aby umożliwić lekarzom personalizację ryzyka SCD u swoich pacjentów niezależnie od wartości LVEF i realizować spersonalizowane programy profilaktyczne, aby zmniejszyć liczbę pacjentów, którzy nagle umierają lub którzy przeżyją CA z resztkowymi poniedokrwiennymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Konsorcjum RESPECT to wyjątkowe połączenie różnych, ale wysoce uzupełniających się dziedzin nauki i wiedzy specjalistycznej, które umożliwi wszechstronną ocenę potencjalnych klinicznych i kardiologicznych czynników predykcyjnych SCD. Partnerzy projektu RESPECT to światowej sławy eksperci w swoich różnych dziedzinach, znają się bardzo dobrze i współpracowali przy realizacji projektów naukowych. Co więcej, wszyscy oni pracują w dużych organizacjach akademickich, które są w stanie pozyskać wielu pacjentów, zapewnić ścisłe przestrzeganie protokołu i zapewnić wysoką jakość danych klinicznych, zbiorów danych obrazowych i zapisów elektrokardiograficznych.

Cel szczegółowy 1

1. Wykorzystanie technik statystycznych i sztucznej inteligencji do integracji danych demograficznych, klinicznych, humoralnych, genetycznych, elektrokardiograficznych, echokardiograficznych, obrazowych jądrowych i rezonansu magnetycznego serca od 1250 pacjentów z niedokrwienną i nieniedokrwienną dysfunkcją LV w celu uzyskania wieloparametrycznego modelu predykcyjnego umożliwiającego personalizację ryzyko wystąpienia SCD na podstawie fenotypowania poszczególnych pacjentów w oparciu o złożone podobieństwo informacji. 2. Zaimplementować to podejście w aplikacji internetowej i przetestować jego dokładność w przewidywaniu indywidualnego ryzyka SCD. Aby osiągnąć te cele, partnerzy badania będą włączać kolejnych pacjentów obojga płci z niedokrwienną lub nieniedokrwienną dysfunkcją LV, definiowaną jako LVEF < 50 % mierzone za pomocą dwuwymiarowej echokardiografii) i klasy II-III według NYHA.

Planowany jest okres rekrutacji wynoszący 12 miesięcy w celu przyjęcia 250 pacjentów/UO i minimalny okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy. W próbie, zgodnie z kryteriami włączenia, skumulowana częstość występowania trudnych zdarzeń (SCD, zatrzymanie krążenia po resuscytacji, odpowiednia interwencja ICD (tj. zarówno stymulacja przeciwtachykardia, jak i wstrząs urządzenia) oraz od 10 do 15% w medianie okresu obserwacji spodziewany jest okres 12 miesięcy. Oczekiwana moc wykrycia różnicy między modelem predykcyjnym z polem pod krzywą ROC (AUC) większym niż 80% (np. 82%) w porównaniu z referencyjną wartością AUC wynoszącą 0,75 będzie wynosić od 86% do 92%.

W rozwoju modelu prognostycznego zostaną wykorzystane i zintegrowane różnorodne narzędzia statystyczne i sztuczna inteligencja. Poszczególne etapy rozwoju modelu prognostycznego podsumowano w następujący sposób:

1a) wybór i konstrukcja funkcji zostaną osiągnięte poprzez zbadanie filtrów, opakowań i podejść osadzonych, wraz z metodami osadzania głębokiego uczenia się bez nadzoru, aby zmniejszyć złożoność modelu i zapobiec nadmiernemu dopasowaniu dostępnego zestawu danych. Do modelowania probabilistycznych zależności pomiędzy wybranymi zmiennymi a skonstruowanymi cechami zostaną wykorzystane sieci Bayesa (BN). Ponadto wykorzystana zostanie także wiedza dziedzinowa uzyskana poprzez pozyskiwanie wiedzy.

Następnie do zbudowania modelu prognostycznego zostaną wykorzystane zarówno metody uczenia strukturalnego oparte na wynikach, jak i oparte na ograniczeniach dla BN;

1b) Semiparametryczne lub parametryczne modele regresji z wynikami zależnymi od czasu (np., odpowiednio, modele Coxa lub parametryczne) zostaną wykorzystane do zbudowania statystycznego modelu predykcyjnego poprzez walidację krzyżową. Selekcja zmiennych zostanie przeprowadzona za pomocą modeli LASSO (operatora najmniejszego bezwzględnego skurczu i selekcji). Wybrane warunki interakcji między istotnymi nowymi parametrami a tradycyjnymi parametrami (tj. wartość LVFE, klasa NYHA, etiologia niedokrwienna i nieniedokrwienna) zostaną przetestowane w celu wykrycia, czy te nowe parametry mogą poprawić przewidywanie dla poszczególnych pacjentów; 2) analiza obrazu będzie prowadzona z wykorzystaniem konwolucyjnych sieci neuronowych do zadań klasyfikacyjnych; 3) system ekspercki oparty na wnioskowaniu rozmytym automatycznie zintegruje dane wyjściowe uzyskane w krokach 1a, 1b i 2. Procesor będzie oparty na (minimalnym) zestawie probabilistycznych reguł rozmytych w celu uczenia danych klinicznych i dostarczania ostatecznej sugestii lekarz medycyny. To rozwiązanie w sposób dorozumiany zdefiniuje przejrzysty, możliwy do interpretacji i łatwy do rozszerzenia system sztucznej inteligencji wspierający podejmowanie decyzji dzięki zrozumiałym dla człowieka oświadczeniom.

W sumie metody te są odporne na zakłócenia właściwe dla danych klinicznych i skuteczne w (i) uczeniu się, chociaż liczba pacjentów jest stosunkowo ograniczona, (ii) wykorzystywaniu i integrowaniu wiedzy lekarzy oraz (iii) łagodzeniu nadmiernego dopasowania. .

Aby ocenić wpływ ekonomiczny na krajowe systemy opieki zdrowotnej strategii polegającej na wszczepianiu ICD jedynie u pacjentów z wysokim ryzykiem arytmii, określonych w naszym modelu predykcyjnym, w porównaniu z wszczepianiem ICD zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Koszty związane z każdym wszczepieniem ICD zostaną obliczone na podstawie średnia cena implantu urządzenia (17500 €) i średni roczny koszt na mieszkańca po wszczepieniu ICD (4136 €, 95% CI: 4004-4262) oszacowany w Lombie. Opłacalność zaproponowanego spersonalizowanego modelu stratyfikacji ryzyka arytmii również zostanie uwzględniona ocenił potencjalne implikacje dla Narodowego Systemu Zdrowia związane ze zmniejszeniem wszczepień ICD u pacjentów z LVEF < 35% i niskim prawdopodobieństwem uzyskania korzyści klinicznej, liczbą dodatkowych wszczepień ratujących życie ICDS u pacjentów z LVEF > 35%, oraz liczba powikłań związanych z wszczepieniem ICD (tj. infekcje, niestosowne wydzieliny. Symulacje Monte Carlo zostaną wykorzystane do oceny wpływu ekonomicznego modelu, poprzez zastosowanie modelu do danych demograficznych, cech sanitarnych i kosztów związanych z opieką zdrowotną w regionie Lombardii. Model ten zbuduje dwa scenariusze: pierwszy, w którym wszczepianie ICD odbywa się zgodnie z aktualnymi wytycznymi, oraz drugi, w którym wszczepia się ICD tylko pacjentom zidentyfikowanym na podstawie naszego modelu predykcyjnego jako należący do grupy wysokiego ryzyka SCD. Oczekiwana specyficzność modelu będzie wynosić 90-95%.

Cel szczegółowy 3 Ocena podstawowych komórkowych mechanizmów arytmogennych związanych ze specyficznymi mutacjami kardiomiopatii przy użyciu modeli komórkowych in vitro opartych na indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych specyficznych dla pacjenta (iPSC). Aby osiągnąć ten cel, 4-5 pacjentów z diagnozą genetyczną i udokumentowanym zdarzeniem końcowym podczas obserwacji (zatrzymanie akcji serca, odpowiednie włączenie ICD) zostaną włączeni do badania uzupełniającego dotyczącego translacji. Komórki jednojądrzaste zostaną pobrane z krwi obwodowej i poddane przeprogramowaniu w celu wytworzenia specyficznych dla pacjenta linii indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC). iPSC będzie różnicowany w kardiomiocyty (iPSC-CM) przy użyciu odpowiednich protokołów zapewniających optymalne dojrzewanie komórek. iSPC-CM z określonych linii pacjentów zostaną wykorzystane do zbadania głównych komórkowych mechanizmów arytmogennych in vitro, mając na celu korelację mutacji powodujących chorobę z pierwotnymi wyzwalaczami arytmii występującymi na poziomie pojedynczego kardiomiocytu. Komórki będą badane za pomocą pomiarów patch-clamp i testów fluorescencji jonowej. Przeprowadzone zostaną również badania z zakresu biologii molekularnej dotyczące odpowiednich celów molekularnych.