Previsione personalizzata del rischio di morte cardiaca improvvisa (RESPECT)

Background/Stato dell'arte Elettrocardiografia, biomarcatori di imaging (LVEF misurata mediante ecocardiografia 3D, deformazione longitudinale globale del ventricolo sinistro e dispersione meccanica mediante ecocardiografia 2D con tracciamento speckle, estensione della fibrosi miocardica alla CMR, captazione ridotta di 123ImIBG (o washout accelerato di 123I-mIBG frequenza dal cuore) e test genetici, come varianti selezionate del DNA come Desmoplakin, Lamin A/C, PLN e FLMNC) sono stati associati ad eventi di arresto cardiaco in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra.

Sebbene sia stato riportato che i biomarcatori circolanti di stress miocardico e fibrosi predicono la prognosi, questi biomarcatori generalmente riflettono la gravità della disfunzione cardiaca piuttosto che il rischio specifico di MCI. Di conseguenza, possono essere utilizzati per identificare i pazienti che difficilmente trarranno beneficio dalla terapia con ICD a causa dell’alto rischio di morte derivante dalla progressione dello scompenso cardiaco. Tuttavia, il potere predittivo di tutti questi biomarcatori di rischio aritmico è stato testato individualmente in diversi studi. A causa della complessità dei substrati che sono alla base della SCD, è improbabile che ogni singolo marcatore/test raggiunga un’accuratezza predittiva significativamente migliore rispetto alla LVEF. Per superare questa limitazione, una combinazione di marcatori potrebbe essere utilizzata per identificare potenziali meccanismi associati ad un aumento del rischio di MCI nei singoli pazienti indipendentemente dalla LVEF.

Descrizione e distribuzione delle attività di ciascuna unità operativa Il Prof Badano, con sede a Milano, sarà responsabile dell'intero progetto di ricerca, coordinando il gruppo di ricerca e collaborando con i partner. L'IRCCS Istituto Auxologico di Milano dispone di un'unità di ricerca dedicata con gestori di dati, statistici, infermieri di ricerca dedicati e tecnici di ricerca che collaboreranno alla gestione del progetto RESPECT. I partner delle Unità Operative 1,2,3 e 4 arruoleranno i pazienti (WP1) e li seguiranno per un minimo di 12 mesi (WP2). Il database centrale sarà sviluppato in UO 3 utilizzando REDCap (Research Electronic Data Capture powered by Vanderbilt, WP3). Le 4 UO istituiranno un comitato indipendente per gli eventi clinici per rivedere e classificare gli eventi segnalati durante il follow-up. Saranno organizzati core-lab specifici per centralizzare le analisi quali-quantitative previste nell'ambito del progetto: elettrocardiografia (UO3, WP4), analisi quantitativa e radiomica dei dati ecocardiografici (UO1, WP5) test genetici (UO1, WP6), analisi quantitativa e radiomica di risonanza magnetica cardiaca (UO2, WP7); analisi quantitativa dei dati di imaging nucleare sull'innervazione simpatica del miocardio (UO2, WP 8). Le immagini e i tracciati ECG verranno trasferiti dai partner di reclutamento a un sistema PACS dedicato nell'UO1 utilizzando la connettività DICOM, e i vari laboratori principali si collegheranno al PACS MILANO per scaricare le immagini sulle postazioni di lavoro per la lettura. I dati verranno poi trasferiti all'UO4 per sviluppare l'algoritmo di Machine Learning (WP9) e l'App (WP10). L'accuratezza predittiva dell'App sarà validata in UO4 utilizzando il 50% dei pazienti arruolati. La valutazione dell'impatto economico sui sistemi sanitari nazionali di una strategia che prevede l'impianto di ICD solo in pazienti ad alto rischio aritmico identificati da App, indipendentemente dalla LVEF dei pazienti, rispetto all'impianto di ICD guidato dalle attuali linee guida cliniche sarà effettuata presso l'UO3. Infine, tutti i partner del progetto RESPECT collaboreranno per interpretare, scrivere e diffondere i risultati. Il record di pubblicazioni dei partner e la loro visibilità nazionale e internazionale garantiranno la diffusione ampia e di qualità dei risultati del progetto RESPECT. In sintesi, il progetto RESPECT propone di combinare diversi partner con competenze complementari all’avanguardia per contribuire congiuntamente al progetto. La rete proposta progredirà in un’area della ricerca medica che richiede interazione interdisciplinare per sviluppare una piattaforma basata sul web che sfrutti l’intelligenza artificiale, la visualizzazione dei dati e le tecnologie sanitarie mobili per consentire ai medici di personalizzare il rischio di SCD dei loro pazienti indipendentemente dal valore di LVEF e perseguire programmi di prevenzione personalizzati per ridurre il numero di pazienti che muoiono improvvisamente o che sopravvivono ad un CA con deterioramento cognitivo post-ischemico residuo. Il consorzio RESPECT rappresenta un connubio unico di competenze e campi scientifici diversi ma altamente complementari che consentiranno una valutazione completa dei potenziali predittori clinici e cardiaci della MCI. I partner del progetto RESPECT sono esperti di fama mondiale nei loro diversi campi, si conoscono molto bene e hanno lavorato insieme per gestire progetti scientifici. Inoltre, tutti lavorano in grandi organizzazioni accademiche in grado di reclutare molti pazienti, garantire una stretta aderenza al protocollo e garantire l’alta qualità dei dati clinici, dei set di dati di imaging e dei tracciati elettrocardiografici.

Obiettivo specifico 1

1. Utilizzare tecniche statistiche e di intelligenza artificiale per integrare dati demografici, clinici, umorali, genetici, elettrocardiografici, ecocardiografici, imaging nucleare e risonanza magnetica cardiaca da 1250 pazienti con disfunzione ventricolare sinistra ischemica e non ischemica per ottenere un modello predittivo multiparametrico da personalizzare il rischio di insorgenza di MCI si basa sulla fenotipizzazione dei singoli pazienti sulla base di una complessa somiglianza di informazioni. 2. Implementare questo approccio in un'app basata sul web e testarne l'accuratezza per prevedere il rischio individuale di SCD. Per raggiungere questi obiettivi, i partner di ricerca arruoleranno pazienti consecutivi di entrambi i sessi con disfunzione ventricolare sinistra ischemica o non ischemica definita come LVEF < 50 % misurata mediante ecocardiografia bidimensionale) e classe NYHA II-III.

È previsto un periodo di reclutamento di 12 mesi per arruolare 250 pazienti/UO ed un follow-up minimo di 12 mesi. Nel campione, in base ai criteri di inclusione, un'incidenza cumulativa di eventi gravi (drepadite cranica, arresto cardiaco rianimato, intervento appropriato dell'ICD (ad esempio, sia stimolazione antitachicardica che shock del dispositivo) e dal 10 al 15% in un follow-up mediano è prevista una durata di 12 mesi. La capacità prevista di rilevare una differenza tra un modello predittivo con un'area sotto la curva ROC (AUC) superiore all'80% (ad esempio, 82%), rispetto a un'AUC di riferimento di 0,75, sarà compresa tra l'86% e il 92%.

Lo sviluppo del modello di previsione utilizzerà e integrerà una varietà di intelligenze statistiche e artificiali. Le varie fasi dello sviluppo del modello previsionale sono così riassunte:

1a) la selezione e la costruzione delle funzionalità saranno ottenute studiando filtri, wrapper e approcci incorporati, insieme a metodi di incorporamento di deep learning non supervisionati, per ridurre la complessità del modello e prevenire l'overfitting del set di dati disponibile. Le reti bayesiane (BN) verranno utilizzate per modellare le relazioni probabilistiche tra le variabili selezionate e le caratteristiche costruite. Inoltre, verrà sfruttata anche la conoscenza del dominio attraverso l'elicitazione della conoscenza.

Quindi, per costruire il modello di previsione verranno utilizzati sia i metodi di apprendimento strutturale basati su punteggi che quelli basati su vincoli per BN;

1b) Modelli di regressione semiparametrici o parametrici con risultati dipendenti dal tempo (ad esempio, Cox o modelli parametrici a seconda dei casi) verranno utilizzati per costruire un modello predittivo statistico mediante convalida incrociata. La selezione delle variabili verrà eseguita con i modelli LASSO (l'operatore di ritiro e selezione minimo assoluto). Termini di interazione selezionati tra nuovi parametri rilevanti e parametri tradizionali (vale a dire valore LVFE, classe NYHA, eziologia ischemica vs. non ischemica) saranno testati per rilevare se questi nuovi parametri possono migliorare la previsione per i singoli pazienti; 2) l'analisi delle immagini verrà effettuata sfruttando le Reti Neurali Convoluzionali per compiti di classificazione; 3) un sistema esperto basato sul ragionamento fuzzy integrerà automaticamente l'output fornito dai passaggi 1a, 1b e 2. Il ragionatore si baserà su un insieme (minimo) di regole fuzzy probabilistiche per addestrare i dati clinici e fornire il suggerimento finale al ragionamento fuzzy il medico. Questa soluzione definirà implicitamente un sistema di intelligenza artificiale di supporto alle decisioni trasparente, interpretabile e facilmente estensibile grazie ad affermazioni comprensibili dall’uomo.

Nel complesso, questi metodi sono robusti per quanto riguarda il rumore intrinseco nei dati clinici e sono efficaci nel (i) apprendere, sebbene il numero di pazienti sia relativamente limitato, (ii) sfruttare e integrare le conoscenze dei medici e (iii) mitigare l'overfitting .

Valutare l’impatto economico sui sistemi sanitari nazionali di una strategia che prevede l’impianto di ICD solo in pazienti ad alto rischio aritmico identificati dal nostro modello predittivo rispetto all’impianto di ICD guidato dalle attuali linee guida cliniche. I costi relativi a ciascun impianto di ICD saranno calcolati in base al prezzo medio dell’impianto del dispositivo (17.500 €) e i costi medi annuali pro capite dopo l’impianto dell’ICD (4.136 €, 95%CI: 4.004-4.262) stimati nel Lomb. Verrà inoltre calcolato il rapporto costo-efficacia del modello personalizzato di stratificazione del rischio aritmico proposto valutato circa le potenziali implicazioni per il Sistema Sanitario Nazionale legate alla riduzione degli impianti di ICD in pazienti con LVEF < 35% e bassa probabilità di beneficio clinico, il numero di impianti aggiuntivi di ICDS salvavita in pazienti con LVEF > 35%, e il numero di complicanze correlate all’ICD (ad es. infezioni, dimissioni inappropriate. Le simulazioni Monte Carlo verranno utilizzate per valutare l'impatto economico del modello, applicando il modello ai dati demografici, alle caratteristiche sanitarie e ai costi relativi all'assistenza sanitaria della regione Lombardia. Questo modello costruirà due scenari: il primo, in cui l’impianto degli ICD avviene secondo le attuali linee guida, e il secondo, in cui gli ICD vengono impiantati solo in pazienti identificati dal nostro modello predittivo come ad alto rischio di MCI. La specificità prevista del modello sarà del 90-95%.

Obiettivo specifico 3 Valutare i meccanismi aritmogeni cellulari fondamentali associati a specifiche mutazioni della cardiomiopatia utilizzando modelli cellulari in vitro basati su cellule staminali pluripotenti indotte paziente-specifiche (iPSC). Per raggiungere questo obiettivo, 4-5 pazienti con una diagnosi genetica e un evento di esito documentato durante il follow-up (arresto cardiaco, attivazione appropriata dell'ICD) saranno reclutati per un sottostudio traslazionale. Le cellule mononucleate verranno estratte dal sangue periferico e sottoposte a riprogrammazione per generare linee paziente-specifiche di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Le iPSC verranno differenziate in cardiomiociti (iPSC-CM) utilizzando protocolli appropriati per la maturazione cellulare ottimale. Gli iSPC-CM di specifiche linee di pazienti verranno utilizzati per esplorare i principali meccanismi aritmogeni cellulari in vitro, con l'obiettivo di correlare le mutazioni patogenetiche con i fattori scatenanti aritmici primari che si verificano a livello di singolo cardiomiocita. Le cellule verranno studiate mediante misure di patch-clamp e saggi di fluorescenza ionica. Verranno inoltre eseguiti studi di biologia molecolare su bersagli molecolari rilevanti.