Personlig riskförutsägelse av plötslig hjärtdöd (RESPECT)

Bakgrund / Teknikens ståndpunkt Elektrokardiografi, avbildningsbiomarkörer (LVEF mätt med 3D ekokardiografi, LV global longitudinell töjning och mekanisk spridning genom speckle-tracking 2D ekokardiografi, omfattningen av myokardiell fibros vid CMR, reducerat 123ImIBG-upptag123I-utan accelererat frekvens från hjärtat), och genetiska tester, såsom utvalda DNA-varianter som Desmoplakin, Lamin A/C, PLN och FLMNC) har associerats med hjärtstopp hos pts med LV-dysfunktion.

Även om cirkulerande biomarkörer för myokardiell stress och fibros har rapporterats förutsäga prognos, återspeglar dessa biomarkörer generellt svårighetsgraden av hjärtdysfunktion snarare än den specifika risken för SCD. Följaktligen kan de användas för att identifiera pts som sannolikt inte kommer att dra nytta av ICD-terapi på grund av den höga risken för dödsfall till följd av progression av HF. Men den prediktiva kraften hos alla dessa biomarkörer för arytmisk risk har testats individuellt i olika studier. På grund av komplexiteten hos substraten som ligger bakom SCD är det osannolikt att någon enskild markör/test kommer att uppnå betydligt bättre prediktiv noggrannhet än LVEF. För att övervinna denna begränsning kan en kombination av markörer användas för att identifiera potentiella mekanismer associerade med en ökad risk för SCD hos enskilda patienter oberoende av LVEF.

Beskrivning och distribution av aktiviteter för varje operativ enhet Prof Badano, i Milano, kommer att ansvara för hela forskningsprojektet, koordinera forskargruppen och samarbeta med partnerna. IRCCS Istituto Auxologico i Milano har en dedikerad forskningsenhet med datahanterare, statistiker, dedikerade forskningssjuksköterskor och forskningstekniker som kommer att samarbeta för att driva RESPECT-projektet. Partnerna i operativa enheterna 1,2,3 och 4 kommer att registrera patienterna (WP1) och följa dem i minst 12 månader (WP2). Den centrala databasen kommer att utvecklas i UO 3 med hjälp av REDCap (Research Electronic Data Capture som drivs av Vanderbilt, WP3). De fyra UO:erna kommer att inrätta en oberoende klinisk händelsekommitté för att granska och klassificera de händelser som rapporterats under uppföljningen. Specifika kärnlabb kommer att organiseras för att centralisera de kvali-kvantitativa analyser som planeras inom projektet: elektrokardiografi (UO3, WP4), kvantitativ analys och radiomik av ekokardiografidata (UO1, WP5), genetisk testning (UO1, WP6), kvantitativ analys och radiomik. av hjärtmagnetisk resonans (UO2, WP7); kvantitativ analys av nukleär avbildningsdata om myokardiell sympatisk innervation (UO2, WP 8). Bilder och EKG-spårningar kommer att överföras från de rekryterande partnerna till ett dedikerat PACS-system i UO1 med DICOM-anslutning, och de olika kärnlabben kommer att kopplas till MILAN PACS för att ladda ner bilder på arbetsstationerna för läsning. Data kommer sedan att överföras till UO4 för att utveckla Machine Learning-algoritmen (WP9) och appen (WP10). Appens prediktiva noggrannhet kommer att valideras i UO4 med 50 % av de inskrivna patienterna. Utvärderingen av den ekonomiska inverkan på nationella hälsosystem av en strategi som implanterar ICD endast i patienter med hög arytmisk risk som identifierats av App, oberoende av patienternas LVEF, kontra implantation av ICD som styrs av gällande kliniska riktlinjer kommer att utföras i UO3. Slutligen kommer alla RESPECT-projektpartners att samarbeta för att tolka, skriva och sprida resultaten. Partnernas publiceringsresultat och deras nationella och internationella synlighet kommer att garantera en bred och kvalitativ spridning av resultaten från RESPECT-projektet. Sammanfattningsvis föreslår RESPECT-projektet att kombinera flera partners med kompletterande spetskompetenser för att bidra till projektet gemensamt. Det föreslagna nätverket kommer att utvecklas inom ett område av medicinsk forskning som kräver interdisciplinär interaktion för att utveckla en webbaserad plattform som utnyttjar artificiell intelligens, datavisualisering och mobil hälsoteknik för att ge läkare möjlighet att anpassa risken för SCD för sina patienter oberoende av värdet av LVEF och driva personliga förebyggande program för att minska antalet patienter som plötsligt dör eller som överlever en CA med kvarstående postischemisk kognitiv försämring. RESPECT-konsortiet är ett unikt äktenskap av olika men mycket kompletterande vetenskapliga områden och expertis som kommer att möjliggöra en omfattande utvärdering av de potentiella kliniska och hjärt-prediktorer för SCD. Partnerna i RESPECT-projektet är världsberömda experter inom sina olika områden, känner varandra mycket väl och har arbetat tillsammans för att driva vetenskapliga projekt. Dessutom arbetar alla i stora akademiska organisationer som kan rekrytera många patienter, säkerställa strikt efterlevnad av protokollet och säkerställa den höga kvaliteten på kliniska data, bilduppsättningar och elektrokardiografispårningar.

Specifikt mål 1

1. Att använda statistiska och artificiella intelligenstekniker för att integrera demografisk, klinisk, humoral, genetisk, elektrokardiografi, ekokardiografi, nukleär avbildning och hjärtmagnetisk resonansdata från 1250 patienter med ischemisk och icke-ischemisk LV-dysfunktion för att erhålla en multiparametrisk prediktiv modell för att personifiera risken för förekomst av SCD baserat på fenotypning av enskilda patienter baserat på komplex informationslikhet. 2. Att implementera detta tillvägagångssätt i en webbaserad app och testa dess noggrannhet för att förutsäga den individuella risken för SCD För att nå dessa mål kommer forskningspartnerna att registrera på varandra följande patienter av båda könen med antingen ischemisk eller icke-ischemisk LV-dysfunktion definierad som LVEF < 50 % mätt med tvådimensionell ekokardiografi) och NYHA klass II-III.

En rekryteringsperiod på 12 månader för att rekrytera 250 patienter/UO och en minsta uppföljning på 12 månader planeras. I urvalet, enligt inklusionskriterier, en kumulativ incidens av svåra händelser (SCD, återupplivat hjärtstillestånd, lämplig ICD-intervention (dvs. både anti-takykardistimulering och enhetschock), och från 10 till 15 % i en medianuppföljning 12 månader förväntas. Den förväntade effekten att upptäcka en skillnad mellan en prediktiv modell med en area under ROC-kurvan (AUC) högre än 80 % (t.ex. 82 %), jämfört med en referens AUC på 0,75, kommer att vara mellan 86 % och 92 %.

Utvecklingen av prediktionsmodellen kommer att använda och integrera en mängd olika statistisk och artificiell intelligens. De olika stegen i utvecklingen av prediktionsmodellen sammanfattas enligt följande:

1a) funktionsval och konstruktion kommer att uppnås genom att undersöka filter, omslag och inbäddade tillvägagångssätt, tillsammans med oövervakade metoder för inbäddning av djupinlärning, för att minska modellens komplexitet och förhindra överanpassning av den tillgängliga datamängden. Bayesian Networks (BN) kommer att användas för att modellera de probabilistiska sambanden mellan de valda variablerna och de konstruerade egenskaperna. Dessutom kommer domänkunskap genom kunskapsframkallande också att utnyttjas.

Sedan kommer både de poängbaserade och de begränsningsbaserade strukturella inlärningsmetoderna för BN att användas för att bygga prediktionsmodellen;

1b) Semiparametriska eller parametriska regressionsmodeller med tidsberoende utfall (t.ex. Cox eller parametriska modeller efter behov) kommer att användas för att bygga en statistisk prediktiv modell genom korsvalidering. Variabelt urval kommer att utföras med LASSO-modeller (den minsta absoluta krympnings- och urvalsoperatören). Utvalda interaktionstermer mellan relevanta nya parametrar och traditionella parametrar (d.v.s. LVFE-värde, NYHA-klass, ischemisk vs icke-ischemisk etiologi) kommer att testas för att upptäcka om dessa nya parametrar kan förbättra förutsägelsen för de enskilda patienterna; 2) bildanalys kommer att utföras genom att utnyttja Convolutional Neural Networks för klassificeringsuppgifter; 3) ett expertsystem baserat på luddiga resonemang kommer automatiskt att integrera utdata från steg 1a, 1b och 2. Resonemangen kommer att baseras på en (minimal) uppsättning probabilistiska luddiga regler för att träna de kliniska data och ge det slutliga förslaget till läkaren. Denna lösning kommer implicit att definiera ett transparent, tolkbart och lätt utvidgat beslutsstöd AI-system tack vare mänskligt begripliga uttalanden.

Sammantaget är dessa metoder robusta när det gäller bullret som är inneboende i kliniska data och är effektiva i (i) inlärning, även om antalet patienter är relativt begränsat, (ii) att utnyttja och integrera läkarnas kunskap och (iii) lindra överanpassningen .

För att utvärdera den ekonomiska effekten på nationella hälsosystem av en strategi som implanterar ICD endast i patienter med hög arytmisk risk identifierad av vår prediktiva modell jämfört med implantation av ICD styrd av gällande kliniska riktlinjer. Kostnaderna för varje implantat av ICD kommer att beräknas baserat på genomsnittspriset för implantatet (17 500 €) och de genomsnittliga årliga kostnaderna per capita efter ICD-implantation (4 136 €, 95 % CI: 4004-4262) uppskattade i Lomb Kostnadseffektiviteten för den föreslagna personliga arytmiska riskstratifieringsmodellen kommer också att vara bedömt om de potentiella implikationerna för det nationella hälsosystemet relaterade till minskningen av ICD-implantat hos patienter med LVEF <35 % och låg sannolikhet för klinisk nytta, antalet ytterligare implantat av livräddande ICDS hos patienter med LVEF > 35 %, och antalet ICD-relaterade komplikationer (dvs. infektioner, olämpliga flytningar. Monte Carlo-simuleringar kommer att användas för att utvärdera den ekonomiska effekten av modellen, genom att tillämpa modellen på demografi, sanitära egenskaper och hälsovårdsrelaterade kostnader i Lombardia-regionen. Denna modell kommer att bygga två scenarier: det första, där implantationen av ICD:er är enligt gällande riktlinjer, och den andra, där ICD:er implanteras endast hos patienter som identifieras av vår prediktiva modell för att ha hög risk för SCD. Modellens förväntade specificitet kommer att vara 90-95%.

Specifikt mål 3 Att bedöma de grundläggande cellulära arytmogena mekanismerna associerade med specifika kardiomyopatimutationer med hjälp av in vitro cellulära modeller baserade på patientspecifika inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) För att nå detta mål, 4-5 patienter med en genetisk diagnos och en dokumenterad utfallshändelse under uppföljning (hjärtstopp, lämplig ICD-skjutning) kommer att rekryteras för en translationell delstudie. Mononukleära celler kommer att extraheras från perifert blod och utsättas för omprogrammering för att generera patientspecifika linjer av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC). iPSC kommer att differentieras till kardiomyocyter (iPSC-CM) med hjälp av lämpliga protokoll för optimal cellmognad. iSPC-CM från specifika patientlinjer kommer att användas för att utforska de huvudsakliga cellulära arytmogena mekanismerna in vitro, i syfte att korrelera de sjukdomsorsakande mutationerna med de primära arytmiska triggers som inträffar på en enda kardiomyocytnivå. Celler kommer att studeras med patch-clamp-mätningar och jonfluorescensanalyser. Molekylärbiologiska studier på relevanta molekylära mål kommer också att utföras.