Personlig risikoprediksjon av plutselig hjertedød (RESPECT)

Bakgrunn / State of the art Elektrokardiografi, avbildningsbiomarkører (LVEF målt ved 3D-ekkokardiografi, LV global longitudinell belastning og mekanisk spredning ved flekksporende 2D-ekkokardiografi, omfanget av myokardiell fibrose ved CMR, redusert 123ImIBG-opptak123I-uten akselerert rate fra hjertet), og genetisk testing, slik som utvalgte DNA-varianter som Desmoplakin, Lamin A/C, PLN og FLMNC) har vært assosiert med hjertestanshendelser hos pts med LV-dysfunksjon.

Selv om sirkulerende biomarkører for myokardial stress og fibrose er rapportert å forutsi prognose, gjenspeiler disse biomarkørene generelt alvorlighetsgraden av hjertedysfunksjon i stedet for den spesifikke risikoen for SCD. Følgelig kan de brukes til å identifisere pts som neppe vil ha nytte av ICD-terapi på grunn av den høye risikoen for død som følge av progresjon av HF. Imidlertid har prediksjonskraften til alle disse biomarkørene for arytmisk risiko blitt testet individuelt i forskjellige studier. På grunn av kompleksiteten til substratene som ligger til grunn for SCD, er det usannsynlig at en enkelt markør/test vil oppnå betydelig bedre prediktiv nøyaktighet enn LVEF. For å overvinne denne begrensningen, kan en kombinasjon av markører brukes til å identifisere potensielle mekanismer assosiert med økt risiko for SCD hos individuelle pasienter uavhengig av LVEF.

Beskrivelse og fordeling av aktivitetene til hver driftsenhet Prof Badano, i Milano, vil være ansvarlig for hele forskningsprosjektet, koordinere forskningsteamet og samarbeide med partnerne. IRCCS Istituto Auxologico i Milano har en dedikert forskningsenhet med dataansvarlige, statistikere, dedikerte forskningssykepleiere og forskningsteknikere som vil samarbeide for å drive RESPECT-prosjektet. Partnerne i operative enheter 1,2,3 og 4 vil registrere pasientene (WP1) og følge dem i minimum 12 måneder (WP2). Den sentrale databasen vil bli utviklet i UO 3 ved hjelp av REDCap (Research Electronic Data Capture drevet av Vanderbilt, WP3). De 4 UOene vil opprette en uavhengig klinisk hendelseskomité for å gjennomgå og klassifisere hendelsene som er rapportert under oppfølgingen. Spesifikke kjernelaboratorier vil bli organisert for å sentralisere de kvali-kvantitative analysene som er planlagt i prosjektet: elektrokardiografi (UO3, WP4), kvantitativ analyse og radiomik av ekkokardiografidata (UO1, WP5) genetisk testing (UO1, WP6), kvantitativ analyse og radiomiks. av hjertemagnetisk resonans (UO2, WP7); kvantitativ analyse av kjernefysiske bildedata om myokard sympatisk innervasjon (UO2, WP 8). Bilder og EKG-sporing vil bli overført fra rekrutteringspartnerne til et dedikert PACS-system i UO1 ved bruk av DICOM-tilkobling, og de ulike kjernelaboratoriene vil koble seg til MILAN PACS for å laste ned bilder på arbeidsstasjonene for lesing. Data vil deretter bli overført til UO4 for å utvikle Machine Learning-algoritmen (WP9) og appen (WP10). Den prediktive nøyaktigheten til appen vil bli validert i UO4 ved bruk av 50 % av de registrerte pasientene. Evalueringen av den økonomiske innvirkningen på nasjonale helsesystemer av en strategi som implanterer ICD-er kun i pasienter med høy arytmisk risiko identifisert av App, uavhengig av pasientenes LVEF, versus implantering av ICD-er veiledet av gjeldende kliniske retningslinjer, vil bli utført i UO3. Til slutt vil alle RESPECT-prosjektpartnerne samarbeide for å tolke, skrive og formidle resultatene. Publiseringsprotokollen til partnerne og deres nasjonale og internasjonale synlighet vil garantere bred og kvalitetsmessig formidling av resultatene fra RESPECT-prosjektet. Oppsummert foreslår RESPECT-prosjektet å kombinere flere partnere med spisskompetanse for å bidra til prosjektet i fellesskap. Det foreslåtte nettverket vil utvikle seg innen et område med medisinsk forskning som krever tverrfaglig interaksjon for å utvikle en nettbasert plattform som utnytter kunstig intelligens, datavisualisering og mobile helseteknologier for å gi leger mulighet til å tilpasse risikoen SCD til sine pasienter uavhengig av verdien av LVEF og forfølge personlige forebyggingsprogrammer for å redusere antall pasienter som dør plutselig eller som overlever en CA med gjenværende post-iskemisk kognitiv svikt. RESPECT-konsortiet er et unikt ekteskap av forskjellige, men svært komplementære vitenskapelige felt og ekspertise som vil tillate en omfattende evaluering av potensielle kliniske og hjerteprediktorer for SCD. Partnerne til RESPECT-prosjektet er verdenskjente eksperter på sine forskjellige felt, kjenner hverandre veldig godt og har jobbet sammen for å drive vitenskapelige prosjekter. Dessuten jobber alle i store akademiske organisasjoner som er i stand til å rekruttere mange pasienter, sikre streng overholdelse av protokollen og sikre høy kvalitet på kliniske data, bildedatasett og elektrokardiografisporinger.

Spesifikt mål 1

1. Å bruke statistiske og kunstig intelligens-teknikker for å integrere demografisk, klinisk, humoral, genetisk, elektrokardiografi, ekkokardiografi, kjernefysisk avbildning og hjertemagnetisk resonansdata fra 1250 pasienter med iskemisk og ikke-iskemisk LV-dysfunksjon for å oppnå en multiparametrisk prediktiv modell for å tilpasse risikoen for forekomst av SCD basert på fenotyping av individuelle pasienter basert på kompleks informasjonslikhet. 2. Å implementere denne tilnærmingen i en nettbasert app og teste dens nøyaktighet for å forutsi den individuelle risikoen for SCD For å nå disse målene vil forskningspartnerne registrere påfølgende pasienter av begge kjønn med enten iskemisk eller ikke-iskemisk LV-dysfunksjon definert som LVEF < 50 % målt ved todimensjonal ekkokardiografi) og NYHA klasse II-III.

Det er planlagt en rekrutteringsperiode på 12 måneder for å melde 250 pasienter/UO og en minimumsoppfølging på 12 måneder. I utvalget, i henhold til inklusjonskriterier, en kumulativ forekomst av harde hendelser (SCD, gjenopplivet hjertestans, passende ICD-intervensjon (dvs. både anti-takykardi-stimulering og enhetssjokk), og fra 10 til 15 % i en median oppfølging på 12 måneder er forventet. Den forventede kraften til å oppdage en forskjell mellom en prediktiv modell med et areal under ROC-kurven (AUC) høyere enn 80 % (f.eks. 82 %), sammenlignet med en referanse-AUC på 0,75, vil være mellom 86 % og 92 %.

Utviklingen av prediksjonsmodellen vil bruke og integrere en rekke statistisk og kunstig intelligens. De ulike trinnene i utviklingen av prediksjonsmodellen er oppsummert som følger:

1a) funksjonsvalg og konstruksjon vil bli oppnådd ved å undersøke filtre, innpakninger og innebygde tilnærminger, sammen med uovervåkede dyplæringsmetoder for innebygging, for å redusere modellens kompleksitet og forhindre overtilpasning av det tilgjengelige datasettet. Bayesian Networks (BN) vil bli brukt til å modellere de sannsynlige sammenhengene mellom de valgte variablene og de konstruerte funksjonene. Videre vil også domenekunnskap gjennom kunnskapsfremkalling bli utnyttet.

Deretter vil både de skårebaserte og de begrensningsbaserte strukturelle læringsmetodene for BN brukes til å bygge prediksjonsmodellen;

1b) Semiparametriske eller parametriske regresjonsmodeller med tidsavhengige utfall (f.eks. Cox eller parametriske modeller etter behov) vil bli brukt for å bygge en statistisk prediktiv modell ved kryssvalidering. Variabelt valg vil bli utført med LASSO (den minste absolutte krympings- og utvalgsoperatøren) modeller. Utvalgte interaksjonsbegreper mellom relevante nye parametere og tradisjonelle parametere (dvs. LVFE-verdi, NYHA-klasse, iskemisk vs. ikke-iskemisk etiologi) vil bli testet for å oppdage om disse nye parameterne kan forbedre prediksjonen for de enkelte pasientene; 2) bildeanalyse vil bli utført ved å utnytte Convolutional Neural Networks for klassifiseringsoppgaver; 3) et ekspertsystem basert på uklar resonnement vil automatisk integrere utdataene fra trinn 1a, 1b og 2. Begrunnelsen vil være basert på et (minimalt) sett med probabilistiske uklare regler for å trene de kliniske dataene og gi det endelige forslaget til legen. Denne løsningen vil implisitt definere et gjennomsiktig, tolkbart og lett utvidbart beslutningsstøtte AI-system takket være menneskelig forståelige utsagn.

Til sammen er disse metodene robuste når det gjelder støyen som er iboende i de kliniske dataene og er effektive i (i) læring, selv om antallet pasienter er relativt begrenset, (ii) utnytte og integrere legenes kunnskap, og (iii) redusere overtilpasningen .

For å evaluere den økonomiske effekten på nasjonale helsesystemer av en strategi som implanterer ICD-er kun hos pasienter med høy arytmisk risiko identifisert av vår prediktive modell versus implantering av ICD-er veiledet av gjeldende kliniske retningslinjer. Kostnadene knyttet til hvert implantat av ICD vil bli beregnet basert på gjennomsnittlig pris på enhetsimplantatet (17500€) og de gjennomsnittlige årlige kostnadene per innbygger etter ICD-implantasjon (4136€, 95%CI: 4004-4262) estimert i Lomb Kostnadseffektiviteten til den foreslåtte personaliserte arytmiske risikostratifiseringsmodellen vil også være vurdert om potensielle implikasjoner for det nasjonale helsesystemet knyttet til reduksjon av ICD-implantater hos pasienter med LVEF <35 % og lav sannsynlighet for klinisk fordel, antall ekstra implantater av livreddende ICDS hos pasienter med LVEF > 35 %, og antall ICD-relaterte komplikasjoner (dvs. infeksjoner, upassende utslipp. Monte Carlo-simuleringer vil bli brukt til å evaluere den økonomiske effekten av modellen, ved å bruke modellen på demografi, sanitære egenskaper og helserelaterte kostnader i Lombardia-regionen. Denne modellen vil bygge to scenarier: det første, der implantasjonen av ICD-er er i henhold til gjeldende retningslinjer, og det andre, der ICD-er kun implanteres hos pasienter som er identifisert av vår prediktive modell for å ha høy risiko for SCD. Den forventede spesifisiteten til modellen vil være 90-95%.

Spesifikt mål 3 Å vurdere de grunnleggende cellulære arytmogene mekanismene assosiert med spesifikke kardiomyopatimutasjoner ved å bruke in vitro cellulære modeller basert på pasientspesifikke induserte pluripotente stamceller (iPSC) For å nå dette målet, 4-5 pasienter med en genetisk diagnose og en dokumentert utfallshendelse under oppfølging (hjertestans, passende ICD-skyting) vil bli rekruttert til en translasjonsdelstudie. Mononukleære celler vil bli ekstrahert fra perifert blod og utsatt for omprogrammering for å generere pasientspesifikke linjer med induserte pluripotente stamceller (iPSC). iPSC vil bli differensiert til kardiomyocytter (iPSC-CM) ved å bruke passende protokoller for optimal cellemodning. iSPC-CM fra spesifikke pasientlinjer vil bli brukt til å utforske de viktigste cellulære arytmogene mekanismene in vitro, med sikte på å korrelere de sykdomsfremkallende mutasjonene med de primære arytmiske triggerne som oppstår på et enkelt kardiomyocyttnivå. Celler vil bli studert med patch-clamp-målinger og ionefluorescensanalyser. Molekylærbiologiske studier på relevante molekylære mål vil også bli utført.