Prédiction personnalisée du risque de mort cardiaque subite (RESPECT)

Contexte / État de l'art Électrocardiographie, biomarqueurs d'imagerie (FEVG mesurée par échocardiographie 3D, déformation longitudinale globale du VG et dispersion mécanique par échocardiographie 2D de suivi des taches, étendue de la fibrose myocardique au CMR, absorption réduite de 123ImIBG (ou élimination accélérée de 123I-mIBG du cœur) et des tests génétiques, tels que certaines variantes d'ADN telles que Desmoplakin, Lamin A/C, PLN et FLMNC) ont été associés à des arrêts cardiaques chez les patients présentant un dysfonctionnement du VG.

Bien qu’il ait été rapporté que les biomarqueurs circulants du stress myocardique et de la fibrose prédisent le pronostic, ces biomarqueurs reflètent généralement la gravité du dysfonctionnement cardiaque plutôt que le risque spécifique de drépanocytose. En conséquence, ils peuvent être utilisés pour identifier les patients qui ne bénéficieront probablement pas d’un traitement par DCI en raison du risque élevé de décès résultant de la progression de l’IC. Cependant, le pouvoir prédictif de tous ces biomarqueurs du risque arythmique a été testé individuellement dans différentes études. En raison de la complexité des substrats qui sous-tendent la SCD, il est improbable qu’un seul marqueur/test permette d’obtenir une précision prédictive nettement supérieure à celle du LVEF. Pour surmonter cette limitation, une combinaison de marqueurs pourrait être utilisée pour identifier les mécanismes potentiels associés à un risque accru de drépanocytose chez des patients individuels, indépendamment de la FEVG.

Description et répartition des activités de chaque unité opérationnelle Le professeur Badano, à Milan, sera responsable de l'ensemble du projet de recherche, coordonnant l'équipe de recherche et collaborant avec les partenaires. L'IRCCS Istituto Auxologico de Milan dispose d'une unité de recherche dédiée avec des gestionnaires de données, des statisticiens, des infirmières de recherche dédiées et des techniciens de recherche qui collaboreront pour diriger le projet RESPECT. Les partenaires des unités opératoires 1, 2, 3 et 4 recruteront les patients (WP1) et les suivront pendant au moins 12 mois (WP2). La base de données centrale sera développée dans UO 3 à l'aide de REDCap (Research Electronic Data Capture propulsé par Vanderbilt, WP3). Les 4 UO mettront en place un comité indépendant des événements cliniques pour examiner et classer les événements rapportés lors du suivi. Des core-labs spécifiques seront organisés pour centraliser les analyses quali-quantitatives prévues dans le projet : électrocardiographie (UO3, WP4), analyse quantitative et radiomique des données d'échocardiographie (UO1, WP5) tests génétiques (UO1, WP6), analyse quantitative et radiomique de résonance magnétique cardiaque (UO2, WP7) ; analyse quantitative des données d'imagerie nucléaire sur l'innervation sympathique myocardique (UO2, WP 8). Les images et les tracés ECG seront transférés des partenaires recruteurs vers un système PACS dédié dans UO1 à l'aide de la connectivité DICOM, et les différents laboratoires principaux se connecteront au MILAN PACS pour télécharger des images sur les postes de travail pour lecture. Les données seront ensuite transférées vers UO4 pour développer l'algorithme de Machine Learning (WP9) et l'App (WP10). La précision prédictive de l'application sera validée dans UO4 en utilisant 50 % des patients inscrits. L'évaluation de l'impact économique sur les systèmes de santé nationaux d'une stratégie qui implante des DCI uniquement chez les patients à haut risque d'arythmie identifiés par App, indépendamment de la FEVG des patients, par rapport à l'implantation de DCI guidée par les directives cliniques actuelles sera réalisée en UO3. Enfin, tous les partenaires du projet RESPECT collaboreront pour interpréter, rédiger et diffuser les résultats. Le palmarès des publications des partenaires et leur visibilité nationale et internationale garantiront une diffusion large et de qualité des résultats du projet RESPECT. En résumé, le projet RESPECT propose de combiner plusieurs partenaires aux compétences complémentaires de pointe pour contribuer conjointement au projet. Le réseau proposé progressera dans un domaine de recherche médicale qui nécessite une interaction interdisciplinaire pour développer une plate-forme Web qui exploite l'intelligence artificielle, la visualisation des données et les technologies de santé mobile pour permettre aux médecins de personnaliser le risque de SCD de leurs patients, indépendamment de la valeur de LVEF et poursuivre des programmes de prévention personnalisés pour réduire le nombre de patients qui décèdent subitement ou qui survivent à un AC avec des troubles cognitifs post-ischémiques résiduels. Le consortium RESPECT est un mariage unique de domaines scientifiques et d'expertises différents mais hautement complémentaires qui permettront une évaluation complète des prédicteurs cliniques et cardiaques potentiels de la drépanocytose. Les partenaires du projet RESPECT sont des experts de renommée mondiale dans leurs différents domaines, se connaissent très bien et ont travaillé ensemble pour mener des projets scientifiques. De plus, tous travaillent dans de grandes organisations universitaires capables de recruter de nombreux patients, de garantir le strict respect du protocole et de garantir la haute qualité des données cliniques, des jeux de données d’imagerie et des tracés d’électrocardiographie.

Objectif spécifique 1

1. Utiliser des techniques statistiques et d'intelligence artificielle pour intégrer les données démographiques, cliniques, humorales, génétiques, électrocardiographie, échocardiographie, imagerie nucléaire et données de résonance magnétique cardiaque de 1 250 patients présentant un dysfonctionnement ischémique et non ischémique du VG pour obtenir un modèle prédictif multiparamétrique à personnaliser le risque de survenue de SCD basé sur le phénotypage de patients individuels basé sur une similarité d'informations complexes. 2. Mettre en œuvre cette approche dans une application Web et tester son exactitude pour prédire le risque individuel de MSC Pour atteindre ces objectifs, les partenaires de recherche recruteront des patients consécutifs des deux sexes présentant un dysfonctionnement ischémique ou non ischémique du VG défini comme LVEF < 50 % mesuré par échocardiographie bidimensionnelle) et classe NYHA II-III.

Une période de recrutement de 12 mois pour recruter 250 patients/UO et un suivi minimum de 12 mois sont prévus. Dans l'échantillon, selon les critères d'inclusion, une incidence cumulée d'événements graves (SCD, arrêt cardiaque réanimé, intervention appropriée du DAI (c'est-à-dire à la fois stimulation anti-tachycardique et choc du dispositif), et de 10 à 15 % dans un suivi médian de 12 mois est attendue. La puissance attendue pour détecter une différence entre un modèle prédictif avec une aire sous la courbe ROC (AUC) supérieure à 80 % (par exemple 82 %), par rapport à une AUC de référence de 0,75, sera comprise entre 86 % et 92 %.

Le développement du modèle de prévision utilisera et intégrera une variété d’intelligences statistiques et artificielles. Les différentes étapes de développement du modèle prédictif sont résumées comme suit :

1a) La sélection et la construction des fonctionnalités seront réalisées en étudiant des filtres, des wrappers et des approches intégrées, ainsi que des méthodes d'intégration d'apprentissage profond non supervisées, afin de réduire la complexité du modèle et d'éviter le surajustement de l'ensemble de données disponible. Les réseaux bayésiens (BN) seront utilisés pour modéliser les relations probabilistes entre les variables sélectionnées et les caractéristiques construites. En outre, la connaissance du domaine grâce à l'élicitation de connaissances sera également exploitée.

Ensuite, les méthodes d'apprentissage structurel basées sur les scores et les contraintes pour BN seront utilisées pour construire le modèle de prédiction ;

1b) Des modèles de régression semi-paramétriques ou paramétriques avec des résultats dépendants du temps (par exemple, des modèles de Cox ou paramétriques, le cas échéant) seront utilisés pour construire un modèle statistique prédictif par validation croisée. La sélection des variables sera effectuée avec des modèles LASSO (l'opérateur de retrait et de sélection le moins absolu). Des termes d'interaction sélectionnés entre les nouveaux paramètres pertinents et les paramètres traditionnels (c'est-à-dire, valeur LVFE, classe NYHA, étiologie ischémique ou non ischémique) seront testés pour détecter si ces nouveaux paramètres peuvent améliorer la prédiction pour chaque patient ; 2) l'analyse d'images sera effectuée en exploitant les réseaux de neurones convolutifs pour les tâches de classification ; 3) un système expert basé sur un raisonnement flou intégrera automatiquement les résultats fournis par les étapes 1a, 1b et 2. Le raisonneur s'appuiera sur un ensemble (minimal) de règles floues probabilistes pour entraîner les données cliniques et fournir la suggestion finale à le médecin. Cette solution définira implicitement un système d’IA d’aide à la décision transparent, interprétable et facilement extensible grâce à des déclarations compréhensibles par l’homme.

Dans l'ensemble, ces méthodes sont robustes en ce qui concerne le bruit intrinsèque aux données cliniques et sont efficaces pour (i) l'apprentissage, bien que le nombre de patients soit relativement limité, (ii) l'exploitation et l'intégration des connaissances des médecins, et (iii) l'atténuation du surapprentissage. .

Évaluer l'impact économique sur les systèmes de santé nationaux d'une stratégie qui implante des DCI uniquement chez les patients à haut risque d'arythmie identifiés par notre modèle prédictif par rapport à l'implantation de DCI guidée par les directives cliniques actuelles. Les coûts liés à chaque implantation de DCI seront calculés sur la base du le prix moyen de l'implant du dispositif (17 500 €) et le coût annuel moyen par habitant après l'implantation du DCI (4 136 €, 95 % IC : 4 004-4 262) estimés dans le Lomb. Le rapport coût-efficacité du modèle personnalisé de stratification du risque arythmique proposé sera également évalué les implications potentielles pour le système national de santé liées à la réduction des implants de DAI chez les patients avec une FEVG < 35 % et une faible probabilité de bénéfice clinique, le nombre d'implants supplémentaires d'ICDS salvateurs chez les patients avec une FEVG > 35 %, et le nombre de complications liées au DCI (c.-à-d. infections, décharges inappropriées. Des simulations de Monte Carlo seront utilisées pour évaluer l'impact économique du modèle, en appliquant le modèle à la démographie, aux caractéristiques sanitaires et aux coûts liés aux soins de santé de la région de Lombardie. Ce modèle construira deux scénarios : le premier, dans lequel l'implantation des DCI est conforme aux directives actuelles, et le second, dans lequel les DCI sont implantés uniquement chez les patients identifiés par notre modèle prédictif comme étant à haut risque de SCD. La spécificité attendue du modèle sera de 90 à 95 %.

Objectif spécifique 3 Évaluer les mécanismes arythmogènes cellulaires fondamentaux associés à des mutations spécifiques de la cardiomyopathie à l'aide de modèles cellulaires in vitro basés sur des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) spécifiques au patient. Pour atteindre cet objectif, 4 à 5 patients avec un diagnostic génétique et un événement de résultat documenté pendant le suivi (arrêt cardiaque, déclenchement approprié du DAI) sera recruté pour une sous-étude translationnelle. Les cellules mononucléées seront extraites du sang périphérique et soumises à une reprogrammation pour générer des lignées spécifiques au patient de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Les iPSC seront différenciées en cardiomyocytes (iPSC-CM) en utilisant des protocoles appropriés pour une maturation cellulaire optimale. Les iSPC-CM de lignées de patients spécifiques seront utilisés pour explorer les principaux mécanismes arythmogènes cellulaires in vitro, dans le but de corréler les mutations à l'origine de la maladie avec les principaux déclencheurs d'arythmie se produisant au niveau d'un seul cardiomyocyte. Les cellules seront étudiées avec des mesures de patch-clamp et des tests de fluorescence ionique. Des études de biologie moléculaire sur des cibles moléculaires pertinentes seront également réalisées.