心臓突然死のパーソナライズされたリスク予測 (RESPECT)

背景/最新技術 心電図、イメージングバイオマーカー（3D心エコー法で測定されたLVEF、LV全体の縦方向のひずみ、およびスペックルトラッキング2D心エコー法による機械的分散、CMRでの心筋線維症の程度、123ImIBG取り込みの減少（または123I-mIBGウォッシュアウトの促進）心臓からの心拍数）、および遺伝子検査（デスモプラキン、ラミン A/C、PLN、および FLMNC などの選択された DNA 変異体など）は、LV 機能不全のある患者の心停止イベントと関連しています。

心筋ストレスと線維症の循環バイオマーカーは予後を予測することが報告されていますが、これらのバイオマーカーは一般に SCD の具体的なリスクではなく心機能障害の重症度を反映します。 したがって、これらは、心不全の進行による死亡リスクが高いため、ICD 治療の恩恵を受ける可能性が低い患者を特定するために使用できる可能性があります。 ただし、不整脈リスクのこれらすべてのバイオマーカーの予測力は、さまざまな研究で個別にテストされています。 SCD の基礎となる基質は複雑であるため、単一のマーカー/テストが LVEF よりも大幅に優れた予測精度を達成することは考えられません。 この制限を克服するために、マーカーの組み合わせを使用して、LVEFとは独立して個々の患者におけるSCDのリスク増加に関連する潜在的なメカニズムを特定することができる可能性がある。

各運営単位の活動の説明と配分 ミラノのバダーノ教授が研究プロジェクト全体の責任を負い、研究チームを調整し、パートナーと協力します。 ミラノの IRCCS Istituto Auxologico には、データ マネージャー、統計学者、専任の研究看護師、および RESPECT プロジェクトの実行に協力する研究技術者を擁する専任の研究ユニットがあります。 手術ユニット 1、2、3、4 のパートナーは患者を登録し (WP1)、最低 12 か月間追跡します (WP2)。 中央データベースは、REDCap (Vanderbilt による Research Electronic Data Capture、WP3) を使用して UO 3 で開発されます。 4 つの UO は、フォローアップ中に報告されたイベントを検討して分類するための独立した臨床イベント委員会を設立します。 プロジェクト内で予定されている定性定量分析を一元化するために、特定のコアラボが組織されます: 心電図検査 (UO3、WP4)、心エコー検査データの定量分析およびラジオミクス (UO1、WP5) 遺伝子検査 (UO1、WP6)、定量分析およびラジオミクス心臓磁気共鳴（UO2、WP7）の。心筋交感神経支配に関する核画像データの定量的解析(UO2、WP 8)。 画像と心電図トレースは、DICOM 接続を使用して採用パートナーから UO1 の専用 PACS システムに転送され、さまざまなコアラボが MILAN PACS に接続して、読み取り用の画像をワークステーションにダウンロードします。 その後、データは UO4 に転送され、機械学習アルゴリズム (WP9) とアプリ (WP10) が開発されます。 アプリの予測精度は、登録患者の 50% を使用して UO4 で検証されます。 患者のLVEFに依存せず、アプリによって特定された不整脈リスクの高い患者にのみICDを埋め込む戦略と、現在の臨床ガイドラインに基づいたICDの埋め込み戦略が国の医療制度に及ぼす経済的影響の評価は、UO3で実施される。 最後に、RESPECT プロジェクトのパートナー全員が協力して結果を解釈し、執筆し、広めます。 パートナーの出版実績とその国内および国際的な知名度により、RESPECT プロジェクトの結果が広く質の高い普及が保証されます。 要約すると、RESPECT プロジェクトは、最先端の補完的な能力を持つ複数のパートナーを組み合わせて、共同でプロジェクトに貢献することを提案しています。 提案されたネットワークは、人工知能、データ視覚化、およびモバイル医療技術を活用して医師が患者のリスク SCD を患者のリスク SCD を個別化できるようにする Web ベースのプラットフォームを開発するための学際的な相互作用を必要とする医学研究の分野で進歩します。 LVEF を活用し、突然死亡する患者や、虚血後認知障害が残存して CA から生存する患者の数を減らすために、個別化された予防プログラムを追求しています。 RESPECT コンソーシアムは、異なるが高度に補完的な科学分野と専門知識を独自に組み合わせたもので、SCD の潜在的な臨床予測因子と心臓予測因子の包括的な評価を可能にします。 RESPECT プロジェクトのパートナーは、それぞれの分野で世界的に有名な専門家であり、お互いのことをよく知っており、協力して科学プロジェクトを運営してきました。 さらに、彼らは全員、多くの患者を募集し、プロトコールを厳密に順守し、臨床データ、画像データセット、心電図トレースの高品質を保証できる大規模な学術組織で働いています。

具体的な目標１

1. 統計的および人工知能技術を使用して、虚血性および非虚血性 LV 機能障害を持つ 1,250 人の患者からの人口統計学的データ、臨床データ、体液データ、遺伝データ、心電図データ、心エコー図データ、核画像データ、および心臓磁気共鳴データを統合し、個別化するためのマルチパラメトリック予測モデルを取得する。複雑な情報の類似性に基づいて個々の患者の表現型を解析し、S​​CD の発生リスクを評価します。 2. このアプローチをウェブベースのアプリに実装し、その精度をテストして SCD の個人リスクを予測する これらの目的を達成するために、研究パートナーは、虚血性または LVEF< 50 と定義される非虚血性 LV 機能障害を有する男女の連続患者を登録します。 %は二次元心エコー検査で測定）およびNYHAクラスII-III。

250 人の患者/UO を登録するための 12 か月の募集期間と、最低 12 か月の追跡調査が計画されています。 サンプルでは、​​包含基準によれば、ハードイベント（SCD、蘇生心停止、適切な ICD 介入（すなわち、抗頻脈ペーシングとデバイスショックの両方））の累積発生率、および追跡調査中央値で 10 ～ 15% 12か月が予想されます。 参照ＡＵＣ０．７５と比較して、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）が８０％（例えば、８２％）より高い予測モデル間の差異を検出する期待検出力は、８６％から９２％の間となる。

予測モデルの開発には、さまざまな統計知能と人工知能が利用および統合されます。 予測モデル開発のさまざまなステップは次のように要約されます。

1a) 特徴の選択と構築は、モデルの複雑さを軽減し、利用可能なデータセットの過剰適合を防ぐために、教師なしディープラーニング埋め込み手法と併せて、フィルター、ラッパー、埋め込みアプローチを調査することによって実現されます。 ベイジアン ネットワーク (BN) は、選択された変数と構築された特徴の間の確率的関係をモデル化するために使用されます。 さらに、知識の引き出しによるドメイン知識も活用されます。

次に、BN のスコアベースと制約ベースの両方の構造学習方法を使用して、予測モデルを構築します。

1b) 時間依存の結果を伴うセミパラメトリック回帰モデルまたはパラメトリック回帰モデル (たとえば、必要に応じて Cox モデルまたはパラメトリック モデル) を使用して、相互検証による統計的予測モデルを構築します。 変数の選択は、LASSO (最小絶対収縮および選択演算子) モデルを使用して実行されます。 関連する新しいパラメータと従来のパラメータ（つまり、LVFE 値、NYHA クラス、虚血性病因と非虚血性病因）の間の選択された交互作用項をテストして、これらの新しいパラメータが個々の患者の予測を改善できるかどうかを検出します。 2) 画像解析は、分類タスクに畳み込みニューラル ネットワークを利用して実行されます。 3) ファジィ推論に基づくエキスパート システムは、ステップ 1a、1b、および 2 によって提供される出力を自動的に統合します。推論器は、(最小限の) 確率的ファジィ ルールのセットに基づいて臨床データをトレーニングし、最終的な提案を提供します。医師。 このソリューションは、人間が理解できるステートメントにより、透明性があり、解釈可能で、簡単に拡張可能な意思決定支援 AI システムを暗黙的に定義します。

まとめると、これらの方法は臨床データに固有のノイズに関して堅牢であり、(i) 患者数は比較的限られているものの学習、(ii) 医師の知識の活用と統合、および (iii) 過剰適合の軽減に効果的です。 。

当社の予測モデルによって特定された不整脈リスクの高い患者にのみ ICD を埋め込む戦略と、現在の臨床ガイドラインに基づいた ICD の埋め込み戦略の国の医療システムへの経済的影響を評価するため。ICD の各埋め込みに関連する費用は、次の基準に基づいて計算されます。デバイスインプラントの平均価格（17,500ユーロ）とICDインプラント後の1人当たりの平均年間費用（4,136ユーロ、95%CI: 4004-4262）がロムで推定されます。提案された個人向け不整脈リスク階層化モデルの費用対効果もまた、 LVEF<35%で臨床効果の可能性が低い患者におけるICDインプラントの削減、LVEF>35%の患者における救命用ICDSの追加インプラントの数に関連する国民保健制度への潜在的な影響について評価した。 ICD関連の合併症の数（すなわち、 感染症、不適切な分泌物。 モンテカルロ シミュレーションはモデルの経済的影響を評価するために使用され、モデルをロンバルディア地域の人口動態、衛生特性、医療関連コストに適用します。 このモデルは 2 つのシナリオを構築します。1 つ目は、ICD の埋め込みが現在のガイドラインに従って行われるシナリオであり、2 つ目は、SCD のリスクが高いと当社の予測モデルによって特定された患者にのみ ICD が埋め込まれるシナリオです。 モデルの予想される特異性は 90 ～ 95% です。

具体的な目的 3 患者固有の人工多能性幹細胞 (iPSC) に基づく in vitro 細胞モデルを使用して、特定の心筋症変異に関連する基本的な細胞性不整脈誘発メカニズムを評価すること。 この目標を達成するには、遺伝子診断を受け、結果事象が文書化された 4 ～ 5 人の患者が必要である。追跡調査中（心停止、適切な ICD 点火）はトランスレーショナルサブスタディに募集されます。 単核細胞は末梢血から抽出され、再プログラミングを受けて、患者固有の人工多能性幹細胞（iPSC）株が生成されます。 iPSC は、最適な細胞成熟のための適切なプロトコルを使用して心筋細胞 (iPSC-CM) に分化します。 特定の患者系統からの iSPC-CM は、疾患を引き起こす変異と単一の心筋細胞レベルで発生する一次不整脈誘発とを相関させることを目的として、in vitro での主要な細胞性不整脈誘発機構の探索に使用されます。 細胞はパッチクランプ測定とイオン蛍光アッセイで研究されます。 関連する分子標的に関する分子生物学の研究も行われます。