Previsão de risco personalizada de morte cardíaca súbita (RESPECT)

Antecedentes / Eletrocardiografia de última geração, biomarcadores de imagem (FEVE medida por ecocardiografia 3D, deformação longitudinal global do VE e dispersão mecânica por ecocardiografia 2D com speckle-tracking, extensão da fibrose miocárdica na RMC, captação reduzida de 123ImIBG (ou eliminação acelerada de 123I-mIBG frequência cardíaca) e testes genéticos, como variantes selecionadas de DNA como Desmoplakin, Lamin A/C, PLN e FLMNC) foram associados a eventos de parada cardíaca em pacientes com disfunção do VE.

Embora tenha sido relatado que biomarcadores circulantes de estresse miocárdico e fibrose predizem o prognóstico, esses biomarcadores geralmente refletem a gravidade da disfunção cardíaca e não o risco específico de MSC. Conseqüentemente, eles podem ser usados ​​para identificar pacientes que provavelmente não se beneficiarão da terapia com CDI devido ao alto risco de morte resultante da progressão da IC. Contudo, o poder preditivo de todos estes biomarcadores de risco arrítmico foi testado individualmente em diferentes estudos. Devido à complexidade dos substratos subjacentes à DF, é improvável que qualquer marcador/teste único alcance uma precisão preditiva significativamente melhor do que a FEVE. Para superar esta limitação, uma combinação de marcadores poderia ser usada para identificar potenciais mecanismos associados a um risco aumentado de MSC em pacientes individuais, independentemente da FEVE.

Descrição e distribuição das atividades de cada unidade operacional O Prof Badano, em Milão, será responsável por todo o projeto de pesquisa, coordenando a equipe de pesquisa e colaborando com os parceiros. O IRCCS Istituto Auxologico em Milão tem uma unidade de pesquisa dedicada com gerentes de dados, estatísticos, enfermeiros pesquisadores dedicados e técnicos de pesquisa que colaborarão para executar o projeto RESPECT. Os parceiros das Unidades Operatórias 1,2,3 e 4 irão inscrever os pacientes (WP1) e acompanhá-los por um período mínimo de 12 meses (WP2). O banco de dados central será desenvolvido em UO 3 usando REDCap (Research Electronic Data Capture desenvolvido por Vanderbilt, WP3). As 4 UOs criarão um comitê independente de eventos clínicos para revisar e classificar os eventos relatados durante o acompanhamento. Serão organizados laboratórios centrais específicos para centralizar as análises quali-quantitativas programadas no projeto: eletrocardiografia (UO3, WP4), análise quantitativa e radiômica de dados ecocardiográficos (UO1, WP5), testes genéticos (UO1, WP6), análise quantitativa e radiômica de ressonância magnética cardíaca (UO2, WP7); análise quantitativa de dados de imagem nuclear sobre inervação simpática miocárdica (UO2, WP 8). Imagens e traçados de ECG serão transferidos dos parceiros de recrutamento para um sistema PACS dedicado em UO1 usando conectividade DICOM, e os vários laboratórios principais serão conectados ao MILAN PACS para baixar imagens nas estações de trabalho para leitura. Os dados serão então transferidos para o UO4 para desenvolver o algoritmo de aprendizado de máquina (WP9) e o aplicativo (WP10). A precisão preditiva do App será validada em UO4 usando 50% dos pacientes inscritos. A avaliação do impacto económico nos sistemas nacionais de saúde de uma estratégia que implanta CDI apenas em pacientes de alto risco arrítmico identificados pela App, independentemente da FEVE dos pacientes, versus a implantação de CDI guiada pelas diretrizes clínicas atuais será realizada na UO3. Finalmente, todos os parceiros do projeto RESPECT colaborarão para interpretar, redigir e divulgar os resultados. O registo de publicações dos parceiros e a sua visibilidade nacional e internacional garantirão a divulgação ampla e de qualidade dos resultados do projeto RESPECT. Em resumo, o projeto RESPECT propõe combinar vários parceiros com competências complementares de ponta para contribuir conjuntamente para o projeto. A rede proposta progredirá em uma área de pesquisa médica que requer interação interdisciplinar para desenvolver uma plataforma baseada na web que aproveite a inteligência artificial, a visualização de dados e as tecnologias móveis de saúde para capacitar os médicos a personalizar o risco de doença falciforme de seus pacientes, independentemente do valor de FEVE e buscar programas de prevenção personalizados para reduzir o número de pacientes que morrem repentinamente ou que sobrevivem a uma AC com comprometimento cognitivo pós-isquêmico residual. O consórcio RESPECT é um casamento único de campos científicos e conhecimentos diferentes, mas altamente complementares, que permitirá uma avaliação abrangente dos potenciais preditores clínicos e cardíacos da MSC. Os parceiros do Projeto RESPECT são especialistas de renome mundial nas suas diferentes áreas, conhecem-se muito bem e têm trabalhado juntos na execução de projetos científicos. Além disso, todos eles trabalham em grandes organizações acadêmicas capazes de recrutar muitos pacientes, garantir a adesão estrita ao protocolo e garantir a alta qualidade dos dados clínicos, conjuntos de dados de imagem e traçados eletrocardiográficos.

Objetivo específico 1

1. Utilizar técnicas estatísticas e de Inteligência Artificial para integrar dados demográficos, clínicos, humorais, genéticos, eletrocardiográficos, ecocardiográficos, de imagem nuclear e de ressonância magnética cardíaca de 1.250 pacientes com disfunção isquêmica e não isquêmica do VE para obter um modelo preditivo multiparamétrico para personalizar o risco de ocorrência de MSC com base na fenotipagem de pacientes individuais com base na similaridade de informações complexas. 2. Para implementar esta abordagem em um aplicativo baseado na web e testar sua precisão para prever o risco individual de MSC. Para atingir esses objetivos, os parceiros de pesquisa inscreverão pacientes consecutivos de ambos os sexos com disfunção VE isquêmica ou não isquêmica definida como FEVE<50 % medido por ecocardiografia bidimensional) e classe NYHA II-III.

Estão planejados um período de recrutamento de 12 meses para inscrever 250 pacientes/UO e um acompanhamento mínimo de 12 meses. Na amostra, de acordo com os critérios de inclusão, uma incidência cumulativa de eventos graves (SCD, parada cardíaca ressuscitada, intervenção apropriada do CDI (ou seja, estimulação antitaquicardia e choque do dispositivo) e de 10 a 15% em um acompanhamento mediano de 12 meses está previsto. O poder esperado para detectar uma diferença entre um modelo preditivo com uma área sob a curva ROC (AUC) superior a 80% (por exemplo, 82%), em comparação com uma AUC de referência de 0,75, estará entre 86% e 92%.

O desenvolvimento do modelo de previsão empregará e integrará uma variedade de inteligência estatística e artificial. As várias etapas do desenvolvimento do modelo de previsão são resumidas a seguir:

1a) a seleção e construção de recursos serão alcançadas investigando filtros, wrappers e abordagens incorporadas, juntamente com métodos de incorporação de aprendizagem profunda não supervisionados, para reduzir a complexidade do modelo e evitar o ajuste excessivo do conjunto de dados disponível. Redes Bayesianas (BN) serão utilizadas para modelar as relações probabilísticas entre as variáveis ​​selecionadas e as características construídas. Além disso, o conhecimento do domínio através da elicitação de conhecimento também será explorado.

Em seguida, os métodos de aprendizagem estrutural baseados em pontuação e baseados em restrições para BN serão usados ​​para construir o modelo de previsão;

1b) Modelos de regressão semiparamétricos ou paramétricos com resultados dependentes do tempo (por exemplo, Cox ou modelos paramétricos conforme apropriado) serão usados ​​para construir um modelo estatístico preditivo por validação cruzada. A seleção de variáveis ​​será realizada com modelos LASSO (operador de contração e seleção mínima absoluta). Termos de interação selecionados entre novos parâmetros relevantes e parâmetros tradicionais (ou seja, valor LVFE, classe NYHA, etiologia isquêmica vs. não isquêmica) serão testados para detectar se esses novos parâmetros podem melhorar a previsão para pacientes individuais; 2) a análise de imagens será realizada explorando Redes Neurais Convolucionais para tarefas de classificação; 3) um sistema especialista baseado em raciocínio fuzzy integrará automaticamente a saída fornecida pelas etapas 1a, 1b e 2. O raciocinador será baseado em um conjunto (mínimo) de regras fuzzy probabilísticas para treinar os dados clínicos e fornecer a sugestão final para o médico. Esta solução definirá implicitamente um sistema de IA de apoio à decisão transparente, interpretável e facilmente extensível, graças a declarações compreensíveis por humanos.

No seu conjunto, estes métodos são robustos relativamente ao ruído intrínseco aos dados clínicos e são eficazes na (i) aprendizagem, embora o número de pacientes seja relativamente limitado, (ii) aproveitamento e integração do conhecimento dos médicos, e (iii) mitigação do overfitting .

Avaliar o impacto económico nos sistemas nacionais de saúde de uma estratégia que implanta CDI apenas em pacientes de alto risco arrítmico identificados pelo nosso modelo preditivo versus a implantação de CDI orientada pelas diretrizes clínicas atuais. Os custos relacionados com cada implante de CDI serão calculados com base no o preço médio do implante do dispositivo (17500€) e os custos médios anuais per capita após a implantação do CDI (4136€, IC 95%: 4004-4262) estimados no Lomb A relação custo-eficácia do modelo personalizado de estratificação de risco arrítmico proposto também será avaliou as possíveis implicações para o Sistema Nacional de Saúde relacionadas à redução de implantes de CDI em pacientes com FEVE <35% e baixa probabilidade de benefício clínico, ao número de implantes adicionais de CIDS que salvam vidas em pacientes com FEVE > 35%, e o número de complicações relacionadas ao CDI (ou seja, infecções, descargas inadequadas. Simulações de Monte Carlo serão utilizadas para avaliar o impacto económico do modelo, aplicando o modelo à demografia, características sanitárias e custos relacionados com os cuidados de saúde da região da Lombardia. Este modelo construirá dois cenários: o primeiro, em que o implante de CDI está de acordo com as diretrizes atuais, e o segundo, em que os CDI são implantados apenas em pacientes identificados pelo nosso modelo preditivo como de alto risco de MSC. A especificidade esperada do modelo será de 90-95%.

Objetivo específico 3 Avaliar os mecanismos arritmogênicos celulares fundamentais associados a mutações específicas de cardiomiopatia usando modelos celulares in vitro baseados em células-tronco pluripotentes induzidas específicas do paciente (iPSC). Para atingir esse objetivo, 4-5 pacientes com diagnóstico genético e um evento de resultado documentado durante o acompanhamento (parada cardíaca, disparo apropriado do CDI) serão recrutados para um subestudo translacional. Células mononucleares serão extraídas do sangue periférico e submetidas à reprogramação para gerar linhas específicas do paciente de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC). iPSC será diferenciado em cardiomiócitos (iPSC-CMs) usando protocolos apropriados para maturação celular ideal. iSPC-CMs de linhagens específicas de pacientes serão usados ​​para explorar os principais mecanismos arritmogênicos celulares in vitro, com o objetivo de correlacionar as mutações causadoras da doença com os gatilhos arrítmicos primários que ocorrem em um único nível de cardiomiócito. As células serão estudadas com medições de patch-clamp e ensaios de fluorescência iônica. Também serão realizados estudos de biologia molecular sobre alvos moleculares relevantes.