A hirtelen szívhalál személyre szabott kockázati előrejelzése (RESPECT)

Háttér / A technika állása Elektrokardiográfia, képalkotó biomarkerek (3D echokardiográfiával mért LVEF, LV globális longitudinális feszültség és mechanikai diszperzió foltkövető 2D echokardiográfiával, a szívizomfibrózis mértéke a CMR-nél, csökkent 123ImIBG-felvétel (vagy amIBG123acceliált). szívből származó frekvencia), és a genetikai vizsgálatok, mint például a kiválasztott DNS-változatok, mint a Desmoplakin, a Lamin A/C, a PLN és az FLMNC) szívleállási eseményekkel jártak LV diszfunkciójú betegeknél.

Bár a beszámolók szerint a szívizom stressz és a fibrózis keringő biomarkerei előrejelzik a prognózist, ezek a biomarkerek általában inkább a szívműködési zavar súlyosságát tükrözik, nem pedig az SCD specifikus kockázatát. Ennek megfelelően felhasználhatók azon betegek azonosítására, akik valószínűleg nem részesülnek az ICD-terápia előnyeiből, mivel a szívelégtelenség progressziójából adódóan magas a halálozási kockázat. Mindazonáltal az aritmiás kockázat ezen biomarkereinek előrejelző erejét külön-külön tesztelték különböző tanulmányokban. Az SCD alapját képező szubsztrátok összetettsége miatt valószínűtlen, hogy bármely egyedi marker/teszt lényegesen jobb prediktív pontosságot ér el, mint az LVEF. Ennek a korlátnak a leküzdésére markerek kombinációja használható az SCD megnövekedett kockázatával kapcsolatos lehetséges mechanizmusok azonosítására egyes betegekben, függetlenül az LVEF-től.

Az egyes operatív egységek tevékenységeinek leírása és elosztása A milánói Badano professzor felel a teljes kutatási projektért, koordinálja a kutatócsoportot és együttműködik a partnerekkel. A milánói IRCCS Istituto Auxologico külön kutatási egységgel rendelkezik adatkezelőkkel, statisztikusokkal, elkötelezett kutatóápolókkal és kutatótechnikusokkal, akik együttműködnek a RESPECT projekt lebonyolításában. Az 1-es, 2-es, 3-as és 4-es operatív egység partnerei beíratják a betegeket (WP1), és legalább 12 hónapig követik őket (WP2). A központi adatbázist az UO 3-ban fejlesztik REDCap (Research Electronic Data Capture, amelyet Vanderbilt, WP3) segítségével. A 4 UO független klinikai eseménybizottságot állít fel a nyomon követés során jelentett események felülvizsgálatára és osztályozására. A projekt keretében tervezett minőségi-kvantitatív elemzések központosítására speciális törzslaborokat szerveznek: elektrokardiográfia (UO3, WP4), echokardiográfiás adatok kvantitatív elemzése és radiomika (UO1, WP5), genetikai vizsgálat (UO1, WP6), kvantitatív elemzés és radiomika. szívmágneses rezonancia (UO2, WP7); a szívizom szimpatikus beidegzésére vonatkozó nukleáris képalkotási adatok kvantitatív elemzése (UO2, WP 8). A felvételeket és EKG-követéseket a toborzó partnerek egy dedikált PACS rendszerbe helyezik át az UO1-ben, DICOM-kapcsolatot használva, és a különböző központi laborok a MILAN PACS-hoz csatlakoznak, hogy a képeket a munkaállomásokra olvassák le. Ezután az adatok átvitelre kerülnek az UO4-be a gépi tanulási algoritmus (WP9) és az alkalmazás (WP10) fejlesztése érdekében. Az alkalmazás prediktív pontosságát a beiratkozott betegek 50%-ának felhasználásával UO4-ben érvényesítik. Az ICD-ket csak az App által azonosított magas aritmiás kockázatú betegekbe, függetlenül a betegek LVEF-étől, illetve a jelenlegi klinikai irányelvek szerint vezérelt ICD-k beültetésével szemben az App által azonosított magas aritmiás kockázatú betegekbe beültető stratégia gazdasági hatásának értékelése a nemzeti egészségügyi rendszerekre az UO3-ban történik. Végül a RESPECT projekt összes partnere együttműködik az eredmények értelmezésében, írásában és terjesztésében. A partnerek publikációs nyilvántartása, hazai és nemzetközi ismertsége garantálja a RESPECT projekt eredményeinek széleskörű és minőségi terjesztését. Összefoglalva, a RESPECT projekt több, élvonalbeli kiegészítő kompetenciákkal rendelkező partner összevonását javasolja a projekthez való közös hozzájárulás érdekében. A javasolt hálózat az orvosi kutatás azon területén fog haladni, amely interdiszciplináris interakciót igényel egy olyan web-alapú platform kifejlesztéséhez, amely kihasználja a mesterséges intelligenciát, az adatvizualizációt és a mobil egészségügyi technológiákat, hogy képessé tegyék az orvosokat arra, hogy személyre szabják pácienseik SCD-jének kockázatát, függetlenül a kezelés értékétől. LVEF és személyre szabott prevenciós programokat kell folytatni, hogy csökkentsék azoknak a betegeknek a számát, akik hirtelen halnak meg, vagy akik túlélnek egy CA-t, és maradvány poszt-ischaemiás kognitív károsodást szenvednek. A RESPECT konzorcium a különböző, de egymást erősen egymást kiegészítő tudományos területek és szakértelem egyedülálló házassága, amely lehetővé teszi az SCD lehetséges klinikai és kardiális előrejelzőinek átfogó értékelését. A RESPECT Projekt partnerei különböző szakterületeik világszerte elismert szakértői, nagyon jól ismerik egymást, és együtt dolgoztak tudományos projektek lebonyolításán. Mindemellett mindannyian nagy tudományos szervezetekben dolgoznak, amelyek sok beteget toboroznak, biztosítják a protokoll szigorú betartását, valamint a klinikai adatok, képalkotó adatkészletek és elektrokardiográfiás nyomkövetések magas minőségét.

Konkrét cél 1

1. Statisztikai és mesterséges intelligencia technikák alkalmazása demográfiai, klinikai, humorális, genetikai, elektrokardiográfiás, echokardiográfiás, nukleáris képalkotási és szívmágneses rezonancia adatok integrálására 1250 ischaemiás és nem ischaemiás LV diszfunkcióban szenvedő betegtől, hogy személyre szabható többparaméteres prediktív modellt kapjunk. az SCD előfordulásának kockázata az egyes betegek komplex információs hasonlóságon alapuló fenotipizálása alapján. 2. Ennek a megközelítésnek a webalapú alkalmazásban való megvalósítása és pontosságának tesztelése az SCD egyéni kockázatának előrejelzése érdekében. E célok elérése érdekében a kutatási partnerek mindkét nemben egymást követő, ischaemiás vagy nem ischaemiás LVEF-ben szenvedő betegeket vonnak be, akiknek LVEF < 50. % kétdimenziós echokardiográfiával mérve) és a NYHA II-III.

A tervek szerint 12 hónapos toborzási időszak 250 beteg/UO felvételére, valamint minimum 12 hónapos követési idő. A mintában a felvételi kritériumok szerint a kemény események (SCD, újraélesztett szívmegállás, megfelelő ICD-beavatkozás (azaz anti-tachycardia ingerlés és készüléksokk) kumulatív előfordulása, és 10-15% a medián követés során 12 hónap várható. A 80%-nál nagyobb (például 82%-nál) nagyobb ROC-görbe alatti területtel (AUC) rendelkező prediktív modellek közötti különbség észlelésének várható teljesítménye a 0,75-ös referencia-AUC-hoz képest 86% és 92% között lesz.

Az előrejelző modell fejlesztése számos statisztikai és mesterséges intelligenciát fog alkalmazni és integrálni. Az előrejelzési modell fejlesztésének különböző lépéseit a következőkben foglaljuk össze:

1a) A jellemzők kiválasztását és felépítését szűrők, burkolók és beágyazott megközelítések, valamint felügyelt mélytanulási beágyazási módszerek vizsgálatával érik el, hogy csökkentsék a modell összetettségét és megakadályozzák a rendelkezésre álló adatkészlet túlillesztését. A Bayes-hálózatok (BN) segítségével modellezzük a kiválasztott változók és a megszerkesztett jellemzők közötti valószínűségi kapcsolatokat. Ezen túlmenően a tudásszerzésen keresztüli területi tudást is kiaknázzák.

Ezután mind a pontszám-alapú, mind a megszorításokon alapuló strukturális tanulási módszereket BN-re használják az előrejelző modell felépítéséhez;

1b) Az időfüggő kimenetelű szemiparametrikus vagy parametrikus regressziós modelleket (például Cox- vagy paraméteres modelleket) használnak a statisztikai prediktív modell felépítésére keresztellenőrzéssel. A változó kiválasztás a LASSO (a legkisebb abszolút zsugorodás és kiválasztási operátor) modellekkel történik. A releváns új paraméterek és a hagyományos paraméterek (azaz LVFE érték, NYHA osztály, ischaemiás vs. nem ischaemiás etiológia) közötti kiválasztott interakciós kifejezéseket teszteljük annak kimutatására, hogy ezek az új paraméterek javíthatják-e az előrejelzést az egyes betegek esetében; 2) a képelemzést a konvolúciós neurális hálózatok osztályozási feladatokra való kihasználásával végzik; 3) egy fuzzy érvelésen alapuló szakértői rendszer automatikusan integrálja az 1a, 1b és 2 lépések által biztosított kimenetet. Az érvelő egy (minimális) valószínűségi fuzzy szabályokon fog alapulni a klinikai adatok betanításához és a végső javaslat elkészítéséhez. az orvos orvos. Ez a megoldás az ember számára érthető állításoknak köszönhetően implicit módon egy átlátható, értelmezhető és könnyen bővíthető döntéstámogató mesterséges intelligencia rendszert határoz meg.

Összességében ezek a módszerek robusztusak a klinikai adatokban rejlő zaj tekintetében, és hatékonyak (i) a tanulásban, bár a betegek száma viszonylag korlátozott, (ii) az orvosok tudásának kihasználásában és integrálásában, valamint (iii) a túlillesztés enyhítésében. .

Annak a stratégiának a nemzeti egészségügyi rendszerekre gyakorolt ​​gazdasági hatásának értékelése, amely az ICD-ket csak a prediktív modellünk által azonosított, magas aritmiás kockázatú betegekbe ülteti be, szemben az ICD-k jelenlegi klinikai irányelvek által vezérelt beültetésével. Az egyes ICD-beültetésekkel kapcsolatos költségeket a Az eszközimplantátum átlagos ára (17500 €) és az ICD beültetés utáni egy főre jutó átlagos éves költség (4136 €, 95% CI: 4004-4262) szintén a Lombban becsült. A javasolt személyre szabott aritmiás kockázati rétegződési modell költséghatékonysága szintén értékelték a nemzeti egészségügyi rendszerre gyakorolt ​​lehetséges következményeket az ICD-implantátumok számának csökkentésével az LVEF-nél <35%-os betegeknél és a klinikai haszon alacsony valószínűségével, a további életmentő ICDS-implantátumok számával a 35% feletti LVEF-ben szenvedő betegeknél, valamint az ICD-vel összefüggő szövődmények száma (pl. fertőzések, nem megfelelő váladékozások. Monte Carlo szimulációkat használnak a modell gazdasági hatásának értékelésére, a modellt a lombardiai régió demográfiai, egészségügyi jellemzőire és egészségügyi ellátási költségeire alkalmazva. Ez a modell két forgatókönyvet fog felépíteni: az elsőt, amelyben az ICD-k beültetése a jelenlegi irányelvek szerint történik, és a második, amelyben az ICD-ket csak azokban a betegekben ültetik be, amelyeket a prediktív modellünk szerint magas SCD-kockázatnak kitettnek találtak. A modell várható specifitása 90-95% lesz.

Specifikus cél 3 A specifikus cardiomyopathia mutációkkal kapcsolatos alapvető sejtes aritmogén mechanizmusok felmérése betegspecifikus indukált pluripotens őssejteken (iPSC) alapuló in vitro sejtmodellek segítségével. az utánkövetés során (szívmegállás, megfelelő ICD kirúgás) transzlációs részvizsgálatra vesznek fel. A mononukleáris sejteket a perifériás vérből vonják ki, és újraprogramozzák, hogy indukált pluripotens őssejtek (iPSC) betegspecifikus vonalait hozzanak létre. Az iPSC-t kardiomiocitákká (iPSC-CM) differenciálják a megfelelő protokollok segítségével az optimális sejtérés érdekében. Az egyes betegvonalakból származó iSPC-CM-eket a fő sejtes aritmogén mechanizmusok in vitro feltárására fogják használni, hogy a betegséget okozó mutációkat korrelálják az egyetlen kardiomiocita szinten előforduló elsődleges aritmiás triggerekkel. A sejteket patch-clamp mérésekkel és ionfluoreszcencia vizsgálatokkal vizsgálják. Molekuláris biológiai vizsgálatokat is végeznek a releváns molekuláris célpontokon.