Personalisierte Risikovorhersage für plötzlichen Herztod (RESPECT)

Hintergrund/Stand der Technik Elektrokardiographie, bildgebende Biomarker (LVEF gemessen durch 3D-Echokardiographie, globale LV-Längsdehnung und mechanische Dispersion durch Speckle-Tracking-2D-Echokardiographie, Ausmaß der Myokardfibrose bei CMR, reduzierte 123ImIBG-Aufnahme (oder beschleunigte 123I-mIBG-Auswaschung). Herzfrequenz) und Gentests (z. B. ausgewählte DNA-Varianten wie Desmoplakin, Lamin A/C, PLN und FLMNC) wurden mit Herzstillstandsereignissen bei Patienten mit LV-Dysfunktion in Verbindung gebracht.

Obwohl berichtet wurde, dass zirkulierende Biomarker für Myokardstress und Myokardfibrose die Prognose vorhersagen, spiegeln diese Biomarker im Allgemeinen eher den Schweregrad der Herzfunktionsstörung als das spezifische Risiko einer plötzlichen Herzerkrankung wider. Dementsprechend können sie zur Identifizierung von Patienten verwendet werden, die aufgrund des hohen Sterberisikos aufgrund des Fortschreitens der Herzinsuffizienz wahrscheinlich keinen Nutzen aus der ICD-Therapie ziehen. Allerdings wurde die Vorhersagekraft all dieser Biomarker für das Arrhythmierisiko einzeln in verschiedenen Studien getestet. Aufgrund der Komplexität der Substrate, die der SCD zugrunde liegen, ist es unwahrscheinlich, dass ein einzelner Marker/Test eine wesentlich bessere Vorhersagegenauigkeit als LVEF erreicht. Um diese Einschränkung zu überwinden, könnte eine Kombination von Markern verwendet werden, um potenzielle Mechanismen zu identifizieren, die mit einem erhöhten SCD-Risiko bei einzelnen Patienten unabhängig von der LVEF verbunden sind.

Beschreibung und Verteilung der Aktivitäten der einzelnen Betriebseinheiten. Prof. Badano in Mailand wird für das gesamte Forschungsprojekt verantwortlich sein, das Forschungsteam koordinieren und mit den Partnern zusammenarbeiten. Das IRCCS Istituto Auxologico in Mailand verfügt über eine spezielle Forschungseinheit mit Datenmanagern, Statistikern, engagierten Forschungskrankenschwestern und Forschungstechnikern, die bei der Durchführung des RESPECT-Projekts zusammenarbeiten werden. Die Partner in den operativen Einheiten 1,2,3 und 4 werden die Patienten aufnehmen (WP1) und sie mindestens 12 Monate lang begleiten (WP2). Die zentrale Datenbank wird in UO 3 mit REDCap (Research Electronic Data Capture powered by Vanderbilt, WP3) entwickelt. Die 4 UOs werden ein unabhängiges Komitee für klinische Ereignisse einrichten, um die während der Nachsorge gemeldeten Ereignisse zu überprüfen und zu klassifizieren. Es werden spezielle Kernlabore organisiert, um die im Rahmen des Projekts geplanten qualitativ-quantitativen Analysen zu zentralisieren: Elektrokardiographie (UO3, WP4), quantitative Analyse und Radiomics von Echokardiographiedaten (UO1, WP5), Gentests (UO1, WP6), quantitative Analyse und Radiomics der kardialen Magnetresonanz (UO2, WP7); quantitative Analyse nuklearer Bildgebungsdaten zur myokardialen sympathischen Innervation (UO2, WP 8). Bilder und EKG-Aufzeichnungen werden von den Rekrutierungspartnern über DICOM-Konnektivität an ein spezielles PACS-System in UO1 übertragen, und die verschiedenen Kernlabore werden sich an das MILAN PACS anschließen, um Bilder zum Lesen auf die Workstations herunterzuladen. Die Daten werden dann an UO4 übertragen, um den Algorithmus für maschinelles Lernen (WP9) und die App (WP10) zu entwickeln. Die Vorhersagegenauigkeit der App wird in UO4 anhand von 50 % der eingeschlossenen Patienten validiert. In UO3 wird die Bewertung der wirtschaftlichen Auswirkungen einer Strategie auf die nationalen Gesundheitssysteme durchgeführt, bei der ICDs nur bei Patienten mit hohem Arrhythmierisiko implantiert werden, die von der App unabhängig vom LVEF der Patienten identifiziert wurden, im Vergleich zur Implantation von ICDs, die sich an aktuellen klinischen Richtlinien orientiert. Schließlich werden alle RESPECT-Projektpartner zusammenarbeiten, um die Ergebnisse zu interpretieren, zu verfassen und zu verbreiten. Die Publikationsleistung der Partner und ihre nationale und internationale Sichtbarkeit gewährleisten eine breite und qualitativ hochwertige Verbreitung der Ergebnisse des RESPECT-Projekts. Zusammenfassend schlägt das RESPECT-Projekt vor, mehrere Partner mit innovativen komplementären Kompetenzen zusammenzuführen, um gemeinsam zum Projekt beizutragen. Das vorgeschlagene Netzwerk wird in einem Bereich der medizinischen Forschung voranschreiten, der interdisziplinäre Interaktion erfordert, um eine webbasierte Plattform zu entwickeln, die künstliche Intelligenz, Datenvisualisierung und mobile Gesundheitstechnologien nutzt, um Ärzten die Möglichkeit zu geben, das SCD-Risiko ihrer Patienten unabhängig vom Wert zu personalisieren LVEF und verfolgen personalisierte Präventionsprogramme, um die Zahl der Patienten zu reduzieren, die plötzlich sterben oder eine CA mit verbleibender postischämischer kognitiver Beeinträchtigung überleben. Das RESPECT-Konsortium ist eine einzigartige Verbindung unterschiedlicher, sich jedoch hervorragend ergänzender wissenschaftlicher Bereiche und Fachkenntnisse, die eine umfassende Bewertung der potenziellen klinischen und kardiologischen Prädiktoren für SCD ermöglichen wird. Die Partner des RESPECT-Projekts sind weltweit anerkannte Experten auf ihren jeweiligen Gebieten, kennen sich sehr gut und haben gemeinsam wissenschaftliche Projekte durchgeführt. Darüber hinaus arbeiten sie alle in großen akademischen Organisationen, die in der Lage sind, viele Patienten zu rekrutieren, die strikte Einhaltung des Protokolls sicherzustellen und die hohe Qualität der klinischen Daten, Bilddatensätze und Elektrokardiographieaufzeichnungen sicherzustellen.

Konkretes Ziel 1

1. Verwendung statistischer und künstlicher Intelligenztechniken zur Integration demografischer, klinischer, humoraler, genetischer, Elektrokardiographie-, Echokardiographie-, Nuklearbildgebungs- und kardialer Magnetresonanzdaten von 1250 Patienten mit ischämischer und nicht-ischämischer LV-Dysfunktion, um ein multiparametrisches Vorhersagemodell zur Personalisierung zu erhalten Das Risiko des Auftretens von SCD basiert auf der Phänotypisierung einzelner Patienten auf der Grundlage komplexer Informationsähnlichkeit. 2. Um diesen Ansatz in einer webbasierten App zu implementieren und seine Genauigkeit zu testen, um das individuelle Risiko von SCD vorherzusagen. Um diese Ziele zu erreichen, werden die Forschungspartner nacheinander Patienten beiderlei Geschlechts mit entweder ischämischer oder nicht-ischämischer LV-Dysfunktion, definiert als LVEF < 50, aufnehmen % gemessen durch zweidimensionale Echokardiographie) und NYHA-Klasse II-III.

Geplant sind ein Rekrutierungszeitraum von 12 Monaten zur Aufnahme von 250 Patienten/UO und eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten. In der Stichprobe kam es gemäß den Einschlusskriterien zu einer kumulativen Inzidenz schwerwiegender Ereignisse (SCD, wiederbelebter Herzstillstand, geeignete ICD-Intervention (d. h. sowohl Anti-Tachykardie-Stimulation als auch Geräteschock) und von 10 bis 15 % in einer mittleren Nachuntersuchung voraussichtlich 12 Monate. Die erwartete Leistung zur Erkennung eines Unterschieds zwischen einem Vorhersagemodell mit einer Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) von mehr als 80 % (z. B. 82 %) und einer Referenz-AUC von 0,75 liegt zwischen 86 % und 92 %.

Die Entwicklung des Vorhersagemodells wird eine Vielzahl statistischer und künstlicher Intelligenz nutzen und integrieren. Die verschiedenen Schritte der Entwicklung des Vorhersagemodells werden wie folgt zusammengefasst:

1a) Die Auswahl und Konstruktion von Merkmalen wird durch die Untersuchung von Filtern, Wrappern und eingebetteten Ansätzen zusammen mit unbeaufsichtigten Deep-Learning-Einbettungsmethoden erreicht, um die Modellkomplexität zu reduzieren und eine Überanpassung des verfügbaren Datensatzes zu verhindern. Bayesianische Netzwerke (BN) werden verwendet, um die probabilistischen Beziehungen zwischen den ausgewählten Variablen und den konstruierten Merkmalen zu modellieren. Darüber hinaus wird auch Domänenwissen durch Wissenserhebung genutzt.

Anschließend werden sowohl die punktzahlbasierten als auch die auf Einschränkungen basierenden strukturellen Lernmethoden für BN verwendet, um das Vorhersagemodell zu erstellen.

1b) Semiparametrische oder parametrische Regressionsmodelle mit zeitabhängigen Ergebnissen (z. B. Cox- oder parametrische Modelle, je nach Bedarf) werden verwendet, um durch Kreuzvalidierung ein statistisches Vorhersagemodell zu erstellen. Die Variablenauswahl wird mit LASSO-Modellen (dem kleinsten absoluten Schrumpfungs- und Auswahloperator) durchgeführt. Ausgewählte Interaktionsterme zwischen relevanten neuen Parametern und traditionellen Parametern (d. h. LVFE-Wert, NYHA-Klasse, ischämische vs. nicht-ischämische Ätiologie) werden getestet, um festzustellen, ob diese neuen Parameter die Vorhersage für die einzelnen Patienten verbessern können; 2) Die Bildanalyse wird durchgeführt, indem Faltungs-Neuronale Netze für Klassifizierungsaufgaben genutzt werden. 3) Ein auf Fuzzy-Argumentation basierendes Expertensystem integriert automatisch die in den Schritten 1a, 1b und 2 bereitgestellten Ergebnisse. Das Reasoner-System basiert auf einem (minimalen) Satz probabilistischer Fuzzy-Regeln, um die klinischen Daten zu trainieren und den endgültigen Vorschlag bereitzustellen der Arzt. Diese Lösung wird implizit ein transparentes, interpretierbares und leicht erweiterbares entscheidungsunterstützendes KI-System definieren, das auf für den Menschen verständlichen Aussagen basiert.

Insgesamt sind diese Methoden robust im Hinblick auf das den klinischen Daten innewohnende Rauschen und effektiv (i) beim Lernen, obwohl die Anzahl der Patienten relativ begrenzt ist, (ii) bei der Nutzung und Integration des Wissens der Ärzte und (iii) bei der Abschwächung der Überanpassung .

Um die wirtschaftlichen Auswirkungen einer Strategie, die ICDs nur bei Patienten mit hohem Arrhythmierisiko implantiert, die durch unser Vorhersagemodell identifiziert wurden, auf die nationalen Gesundheitssysteme zu bewerten, im Vergleich zur Implantation von ICDs, die sich an aktuellen klinischen Richtlinien orientiert, werden die mit jeder ICD-Implantation verbundenen Kosten auf der Grundlage der berechnet Der durchschnittliche Preis des Geräteimplantats (17500 €) und die durchschnittlichen jährlichen Pro-Kopf-Kosten nach der ICD-Implantation (4136 €, 95 % CI: 4004-4262) werden im Lomb geschätzt. Die Kostenwirksamkeit des vorgeschlagenen personalisierten arrhythmischen Risikostratifizierungsmodells wird ebenfalls sein bewertete die möglichen Auswirkungen auf das nationale Gesundheitssystem im Zusammenhang mit der Reduzierung von ICD-Implantaten bei Patienten mit LVEF < 35 % und geringer Wahrscheinlichkeit eines klinischen Nutzens, der Anzahl zusätzlicher Implantate lebensrettender ICDS bei Patienten mit LVEF > 35 % und die Anzahl der ICD-bedingten Komplikationen (d. h. Infektionen, unangemessene Entladungen. Monte-Carlo-Simulationen werden verwendet, um die wirtschaftlichen Auswirkungen des Modells zu bewerten und das Modell auf die demografischen Merkmale, sanitären Merkmale und gesundheitsbezogenen Kosten der Region Lombardei anzuwenden. Dieses Modell wird zwei Szenarien erstellen: das erste, bei dem die Implantation von ICDs gemäß den aktuellen Richtlinien erfolgt, und das zweite, bei dem ICDs nur bei Patienten implantiert werden, bei denen nach unserem Vorhersagemodell ein hohes Risiko für SCD besteht. Die erwartete Spezifität des Modells wird 90–95 % betragen.

Spezifisches Ziel 3: Bewertung der grundlegenden zellulären arrhythmogenen Mechanismen, die mit spezifischen Kardiomyopathie-Mutationen verbunden sind, unter Verwendung von In-vitro-Zellmodellen basierend auf patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC). Um dieses Ziel zu erreichen, sind 4-5 Patienten mit einer genetischen Diagnose und einem dokumentierten Outcome-Ereignis erforderlich während der Nachsorge (Herzstillstand, entsprechende ICD-Auslösung) werden für eine translationale Teilstudie rekrutiert. Mononukleäre Zellen werden aus peripherem Blut extrahiert und einer Neuprogrammierung unterzogen, um patientenspezifische Linien induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) zu erzeugen. iPSC werden mithilfe geeigneter Protokolle für eine optimale Zellreifung in Kardiomyozyten (iPSC-CMs) differenziert. iSPC-CMs von bestimmten Patientenlinien werden verwendet, um die wichtigsten zellulären arrhythmogenen Mechanismen in vitro zu untersuchen, mit dem Ziel, die krankheitsverursachenden Mutationen mit den primären arrhythmischen Auslösern zu korrelieren, die auf der Ebene einzelner Kardiomyozyten auftreten. Zellen werden mit Patch-Clamp-Messungen und Ionenfluoreszenzassays untersucht. Es werden auch molekularbiologische Studien zu relevanten molekularen Zielen durchgeführt.