Predicción personalizada del riesgo de muerte súbita cardíaca (RESPECT)

Antecedentes / Estado del arte Electrocardiografía, biomarcadores de imágenes (FEVI medida mediante ecocardiografía 3D, tensión longitudinal global del VI y dispersión mecánica mediante ecocardiografía 2D con seguimiento de moteado, extensión de la fibrosis miocárdica en la RMC, reducción de la captación de 123ImIBG (o lavado acelerado de 123I-mIBG) frecuencia cardíaca) y pruebas genéticas, como variantes de ADN seleccionadas como Desmoplakin, Lamin A/C, PLN y FLMNC) se han asociado con eventos de paro cardíaco en pacientes con disfunción del VI.

Aunque se ha informado que los biomarcadores circulantes de estrés miocárdico y fibrosis predicen el pronóstico, estos biomarcadores generalmente reflejan la gravedad de la disfunción cardíaca más que el riesgo específico de MSC. En consecuencia, pueden usarse para identificar pacientes que probablemente no se beneficiarán del tratamiento con ICD debido al alto riesgo de muerte resultante de la progresión de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, el poder predictivo de todos estos biomarcadores de riesgo arrítmico ha sido probado individualmente en diferentes estudios. Debido a la complejidad de los sustratos que subyacen a la SCD, es improbable que cualquier marcador/prueba individual logre una precisión predictiva significativamente mejor que la FEVI. Para superar esta limitación, se podría utilizar una combinación de marcadores para identificar mecanismos potenciales asociados con un mayor riesgo de MSC en pacientes individuales independientemente de la FEVI.

Descripción y distribución de las actividades de cada unidad operativa El profesor Badano, en Milán, será responsable de todo el proyecto de investigación, coordinando el equipo de investigación y colaborando con los socios. El IRCCS Istituto Auxologico de Milán tiene una unidad de investigación dedicada con administradores de datos, estadísticos, enfermeras de investigación dedicadas y técnicos de investigación que colaborarán para ejecutar el proyecto RESPECT. Los socios de las Unidades Operativas 1,2,3 y 4 inscribirán a los pacientes (WP1) y los seguirán durante un mínimo de 12 meses (WP2). La base de datos central se desarrollará en UO 3 utilizando REDCap (Research Electronic Data Capture impulsado por Vanderbilt, WP3). Las 4 UO crearán un comité de eventos clínicos independiente para revisar y clasificar los eventos informados durante el seguimiento. Se organizarán laboratorios centrales específicos para centralizar los análisis cuali-cuantitativos programados dentro del proyecto: electrocardiografía (UO3, WP4), análisis cuantitativo y radiómica de datos de ecocardiografía (UO1, WP5), pruebas genéticas (UO1, WP6), análisis cuantitativo y radiómica. de resonancia magnética cardíaca (UO2, WP7); análisis cuantitativo de datos de imágenes nucleares sobre la inervación simpática del miocardio (UO2, WP 8). Las imágenes y los trazados de ECG se transferirán desde los socios de reclutamiento a un sistema PACS dedicado en UO1 utilizando conectividad DICOM, y los diversos laboratorios centrales se conectarán al MILAN PACS para descargar imágenes en las estaciones de trabajo para su lectura. Luego, los datos se transferirán a UO4 para desarrollar el algoritmo de aprendizaje automático (WP9) y la aplicación (WP10). La precisión predictiva de la aplicación se validará en UO4 utilizando el 50% de los pacientes inscritos. La evaluación del impacto económico en los sistemas nacionales de salud de una estrategia que implanta DAI solo en pacientes con alto riesgo arrítmico identificados por la aplicación, independientemente de la FEVI de los pacientes, versus la implantación de DAI guiada por las guías clínicas actuales se realizará en UO3. Finalmente, todos los socios del proyecto RESPECT colaborarán para interpretar, escribir y difundir los resultados. El historial de publicaciones de los socios y su visibilidad nacional e internacional garantizarán la difusión amplia y de calidad de los resultados del proyecto RESPECT. En resumen, el proyecto RESPECT propone combinar varios socios con competencias complementarias de vanguardia para contribuir al proyecto de forma conjunta. La red propuesta avanzará en un área de investigación médica que requiere interacción interdisciplinaria para desarrollar una plataforma basada en web que aproveche la inteligencia artificial, la visualización de datos y las tecnologías de salud móviles para permitir a los médicos personalizar el riesgo de MSC de sus pacientes independientemente del valor de FEVI y aplicar programas de prevención personalizados para reducir el número de pacientes que mueren repentinamente o que sobreviven a una AC con deterioro cognitivo post-isquémico residual. El consorcio RESPECT es una unión única de campos científicos y experiencia diferentes pero altamente complementarios que permitirá una evaluación integral de los posibles predictores clínicos y cardíacos de la ECF. Los socios del Proyecto RESPECT son expertos de renombre mundial en sus diferentes campos, se conocen muy bien y han trabajado juntos para ejecutar proyectos científicos. Además, todos ellos trabajan en grandes organizaciones académicas capaces de reclutar muchos pacientes, garantizar el estricto cumplimiento del protocolo y garantizar la alta calidad de los datos clínicos, los conjuntos de datos de imágenes y los trazados electrocardiográficos.

Objetivo específico 1

1. Utilizar técnicas estadísticas y de Inteligencia Artificial para integrar datos demográficos, clínicos, humorales, genéticos, electrocardiografía, ecocardiografía, imágenes nucleares y resonancia magnética cardíaca de 1250 pacientes con disfunción del VI isquémica y no isquémica para obtener un modelo predictivo multiparamétrico para personalizar. el riesgo de aparición de ECF basándose en el fenotipado de pacientes individuales en función de la similitud de información compleja. 2. Implementar este enfoque en una aplicación web y probar su precisión para predecir el riesgo individual de ECF. Para alcanzar estos objetivos, los socios de la investigación inscribirán a pacientes consecutivos de ambos sexos con disfunción del VI isquémica o no isquémica definida como FEVI <50 % medido por ecocardiografía bidimensional) y clase II-III de la NYHA.

Se prevé un período de reclutamiento de 12 meses para inscribir a 250 pacientes/UO y un seguimiento mínimo de 12 meses. En la muestra, según los criterios de inclusión, se observó una incidencia acumulada de eventos graves (SCD, paro cardíaco reanimado, intervención apropiada del DAI (es decir, estimulación antitaquicardia y descarga del dispositivo) y del 10 al 15 % en una mediana de seguimiento. Se espera un plazo de 12 meses. El poder esperado para detectar una diferencia entre un modelo predictivo con un área bajo la curva ROC (AUC) superior al 80 % (por ejemplo, 82 %), en comparación con un AUC de referencia de 0,75, estará entre 86 % y 92 %.

El desarrollo del modelo de predicción empleará e integrará una variedad de inteligencia estadística y artificial. Los distintos pasos del desarrollo del modelo de predicción se resumen a continuación:

1a) la selección y construcción de características se logrará investigando filtros, envoltorios y enfoques integrados, junto con métodos de integración de aprendizaje profundo no supervisados, para reducir la complejidad del modelo y evitar el sobreajuste del conjunto de datos disponible. Se utilizarán redes bayesianas (BN) para modelar las relaciones probabilísticas entre las variables seleccionadas y las características construidas. Además, también se explotará el conocimiento del dominio a través de la obtención de conocimiento.

Luego, se utilizarán los métodos de aprendizaje estructural basados ​​en puntuaciones y basados ​​en restricciones para BN para construir el modelo de predicción;

1b) Se utilizarán modelos de regresión semiparamétricos o paramétricos con resultados dependientes del tiempo (por ejemplo, modelos de Cox o paramétricos, según corresponda) para construir un modelo predictivo estadístico mediante validación cruzada. La selección de variables se realizará con modelos LASSO (el operador de selección y contracción menos absoluta). Se probarán términos de interacción seleccionados entre nuevos parámetros relevantes y parámetros tradicionales (es decir, valor de FEVI, clase NYHA, etiología isquémica versus no isquémica) para detectar si estos nuevos parámetros pueden mejorar la predicción para los pacientes individuales; 2) el análisis de imágenes se llevará a cabo mediante la explotación de redes neuronales convolucionales para tareas de clasificación; 3) un sistema experto basado en razonamiento difuso integrará automáticamente el resultado proporcionado por los pasos 1a, 1b y 2. El razonador se basará en un conjunto (mínimo) de reglas probabilísticas difusas para entrenar los datos clínicos y proporcionar la sugerencia final a el médico. Esta solución definirá implícitamente un sistema de IA de apoyo a las decisiones transparente, interpretable y fácilmente extensible gracias a declaraciones comprensibles para los humanos.

En conjunto, estos métodos son sólidos con respecto al ruido intrínseco en los datos clínicos y son efectivos para (i) aprender, aunque el número de pacientes es relativamente limitado, (ii) aprovechar e integrar el conocimiento de los médicos, y (iii) mitigar el sobreajuste. .

Evaluar el impacto económico en los sistemas nacionales de salud de una estrategia que implanta DAI solo en pacientes de alto riesgo arrítmico identificados por nuestro modelo predictivo versus la implantación de DAI guiada por las guías clínicas actuales. Los costos relacionados con cada implante de DAI se calcularán en base a la precio medio del implante del dispositivo (17500€) y el coste medio anual per cápita tras el implante del DAI (4136€, IC95%: 4004-4262) estimado en Lomb También se evaluará la rentabilidad del modelo personalizado de estratificación del riesgo arrítmico propuesto. evaluado sobre las posibles implicaciones para el Sistema Nacional de Salud relacionadas con la reducción de implantes de DAI en pacientes con FEVI <35% y baja probabilidad de beneficio clínico, el número de implantes adicionales de ICDS que salvan vidas en pacientes con FEVI >35%, y el número de complicaciones relacionadas con el DAI (es decir, infecciones, descargas inadecuadas. Se utilizarán simulaciones de Monte Carlo para evaluar el impacto económico del modelo, aplicándolo a la demografía, las características sanitarias y los costos relacionados con la atención médica de la región de Lombardía. Este modelo construirá dos escenarios: el primero, en el que el implante de DAI se realiza de acuerdo con las directrices actuales, y el segundo, en el que los DAI se implantan sólo en pacientes identificados por nuestro modelo predictivo como de alto riesgo de ECF. La especificidad esperada del modelo será del 90-95%.

Objetivo específico 3 Evaluar los mecanismos arritmogénicos celulares fundamentales asociados con mutaciones específicas de miocardiopatía utilizando modelos celulares in vitro basados ​​en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) específicas del paciente. Para alcanzar este objetivo, 4-5 pacientes con un diagnóstico genético y un evento de resultado documentado durante el seguimiento (paro cardíaco, disparo apropiado del DAI) serán reclutados para un subestudio traslacional. Las células mononucleares se extraerán de la sangre periférica y se someterán a reprogramación para generar líneas específicas de cada paciente de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las iPSC se diferenciarán en cardiomiocitos (iPSC-CM) utilizando protocolos apropiados para una maduración celular óptima. Se utilizarán iSPC-CM de líneas de pacientes específicas para explorar los principales mecanismos arritmogénicos celulares in vitro, con el objetivo de correlacionar las mutaciones que causan enfermedades con los desencadenantes arrítmicos primarios que ocurren en un solo nivel de cardiomiocitos. Las células se estudiarán con mediciones de parche y ensayos de fluorescencia iónica. También se realizarán estudios de biología molecular sobre dianas moleculares relevantes.