Персонализированное прогнозирование риска внезапной сердечной смерти (RESPECT)

Уровень техники Электрокардиография, визуализирующие биомаркеры (ФВЛЖ, измеренная с помощью 3D-эхокардиографии, глобальная продольная деформация ЛЖ и механическая дисперсия с помощью 2D-эхокардиографии с отслеживанием спеклов, степень фиброза миокарда при CMR, снижение поглощения 123ImIBG (или ускоренное вымывание 123I-mIBG) частота от сердца), а генетическое тестирование, такое как отдельные варианты ДНК, такие как Десмоплакин, Ламин A/C, PLN и FLMNC), было связано с событиями остановки сердца у пациентов с дисфункцией ЛЖ.

Хотя сообщалось, что циркулирующие биомаркеры миокардиального стресса и фиброза предсказывают прогноз, эти биомаркеры обычно отражают тяжесть сердечной дисфункции, а не конкретный риск внезапной сердечной смерти. Соответственно, их можно использовать для выявления пациентов, которым ИКД-терапия вряд ли принесет пользу из-за высокого риска смерти в результате прогрессирования СН. Однако прогностическая сила всех этих биомаркеров аритмического риска проверялась индивидуально в различных исследованиях. Из-за сложности субстратов, лежащих в основе ВСС, маловероятно, что какой-либо отдельный маркер/тест обеспечит значительно лучшую точность прогнозирования, чем ФВЛЖ. Чтобы преодолеть это ограничение, можно использовать комбинацию маркеров для выявления потенциальных механизмов, связанных с повышенным риском внезапной сердечной смерти у отдельных пациентов независимо от ФВ ЛЖ.

Описание и распределение деятельности каждого подразделения. Профессор Бадано в Милане будет отвечать за весь исследовательский проект, координируя исследовательскую группу и сотрудничая с партнерами. IRCCS Istituto Auxologico в Милане имеет специализированное исследовательское подразделение, в состав которого входят менеджеры данных, статистики, специализированные медсестры и технические специалисты-исследователи, которые будут сотрудничать в реализации проекта RESPECT. Партнеры в операционных подразделениях 1,2,3 и 4 будут регистрировать пациентов (WP1) и наблюдать за ними в течение как минимум 12 месяцев (WP2). Центральная база данных будет разработана в UO 3 с использованием REDCap (исследовательский электронный сбор данных на базе Vanderbilt, WP3). Четыре UO создадут независимый комитет по клиническим событиям для рассмотрения и классификации событий, о которых сообщалось во время последующего наблюдения. Для централизации качественно-количественных анализов, запланированных в рамках проекта, будут организованы специальные базовые лаборатории: электрокардиография (UO3, WP4), количественный анализ и радиомика данных эхокардиографии (UO1, WP5), генетическое тестирование (UO1, WP6), количественный анализ и радиомика. магнитного резонанса сердца (УО2, WP7); количественный анализ данных ядерной визуализации симпатической иннервации миокарда (UO2, WP 8). Изображения и записи ЭКГ будут передаваться от партнеров по подбору персонала в выделенную систему PACS в UO1 с использованием подключения DICOM, а различные основные лаборатории будут подключаться к MILAN PACS для загрузки изображений на рабочие станции для считывания. Затем данные будут переданы в UO4 для разработки алгоритма машинного обучения (WP9) и приложения (WP10). Точность прогнозирования приложения будет проверена в UO4 с участием 50% зарегистрированных пациентов. В UO3 будет проведена оценка экономического воздействия на национальные системы здравоохранения стратегии имплантации ИКД только пациентам с высоким аритмическим риском, выявленным App, независимо от ФВЛЖ пациентов, по сравнению с имплантацией ИКД в соответствии с текущими клиническими рекомендациями. Наконец, все партнеры проекта RESPECT будут сотрудничать в интерпретации, написании и распространении результатов. Публикационная репутация партнеров, а также их известность на национальном и международном уровне будут гарантировать широкое и качественное распространение результатов проекта RESPECT. Подводя итог, проект RESPECT предлагает объединить нескольких партнеров с передовыми взаимодополняющими компетенциями для совместного вклада в проект. Предлагаемая сеть будет развиваться в области медицинских исследований, которая требует междисциплинарного взаимодействия для разработки веб-платформы, которая использует искусственный интеллект, визуализацию данных и мобильные технологии здравоохранения, чтобы дать врачам возможность персонализировать риск внезапной сердечной смерти у своих пациентов независимо от ценности ФВЛЖ и проводить персонализированные профилактические программы, чтобы уменьшить количество пациентов, которые внезапно умирают или переживают КА с остаточными постишемическими когнитивными нарушениями. Консорциум RESPECT представляет собой уникальное объединение различных, но весьма взаимодополняющих научных областей и знаний, которое позволит провести всестороннюю оценку потенциальных клинических и кардиологических предикторов ВСС. Партнеры проекта RESPECT — всемирно известные эксперты в разных областях, хорошо знают друг друга и совместно работают над научными проектами. Более того, все они работают в крупных академических организациях, способных набирать большое количество пациентов, обеспечивать строгое соблюдение протокола и высокое качество клинических данных, наборов изображений и данных электрокардиографии.

Конкретная цель 1

1. Использовать статистические методы и методы искусственного интеллекта для интеграции демографических, клинических, гуморальных, генетических, электрокардиографии, эхокардиографии, ядерной визуализации и данных магнитного резонанса сердца от 1250 пациентов с ишемической и неишемической дисфункцией ЛЖ для получения многопараметрической прогностической модели для персонализации. риск возникновения ВСС на основе фенотипирования отдельных пациентов на основе сложного сходства информации. 2. Реализовать этот подход в веб-приложении и проверить его точность для прогнозирования индивидуального риска ВСС. Для достижения этих целей партнеры по исследованию будут последовательно включать пациентов обоих полов с ишемической или неишемической дисфункцией ЛЖ, определяемой как ФВ ЛЖ < 50. %, измеренный с помощью двумерной эхокардиографии) и класс II-III по NYHA.

Планируется, что период набора составит 12 месяцев для включения 250 пациентов/UO и минимальный период последующего наблюдения составит 12 месяцев. В выборке, в соответствии с критериями включения, кумулятивная частота тяжелых событий (ВСС, реанимированная остановка сердца, соответствующее вмешательство ИКД (т. е. как антитахикардическая стимуляция, так и разряд устройства) и от 10 до 15 % в среднем периоде наблюдения. ожидается через 12 месяцев. Ожидаемая способность обнаруживать разницу между прогностической моделью с площадью под кривой ROC (AUC) выше 80 % (например, 82 %) по сравнению с эталонной AUC 0,75 будет составлять от 86 % до 92 %.

При разработке модели прогнозирования будут использоваться и интегрироваться различные статистические данные и искусственный интеллект. Различные этапы разработки модели прогнозирования резюмируются следующим образом:

1a) выбор и построение функций будут осуществляться путем исследования фильтров, оболочек и встроенных подходов, а также методов внедрения глубокого обучения без учителя, чтобы уменьшить сложность модели и предотвратить переобучение доступного набора данных. Байесовские сети (BN) будут использоваться для моделирования вероятностных связей между выбранными переменными и построенными функциями. Кроме того, также будут использоваться знания предметной области посредством сбора знаний.

Затем для построения модели прогнозирования будут использоваться методы структурного обучения для BN как на основе оценок, так и на основе ограничений;

1b) Полупараметрические или параметрические модели регрессии с зависящими от времени результатами (например, модели Кокса или параметрические модели, в зависимости от ситуации) будут использоваться для построения статистической прогнозной модели путем перекрестной проверки. Выбор переменных будет осуществляться с помощью моделей LASSO (оператор наименьшего абсолютного сжатия и выбора). Отдельные условия взаимодействия между соответствующими новыми параметрами и традиционными параметрами (т. е. значение LVFE, класс NYHA, ишемическая или неишемическая этиология) будут проверены, чтобы определить, могут ли эти новые параметры улучшить прогноз для отдельных пациентов; 2) анализ изображений будет осуществляться с использованием сверточных нейронных сетей для задач классификации; 3) экспертная система, основанная на нечетких рассуждениях, автоматически интегрирует выходные данные, полученные на этапах 1a, 1b и 2. Модуль рассуждения будет основан на (минимальном) наборе вероятностных нечетких правил для обучения клинических данных и предоставления окончательного предложения по врач. Это решение неявно определит прозрачную, интерпретируемую и легко расширяемую систему искусственного интеллекта для поддержки принятия решений благодаря понятным человеку утверждениям.

В целом эти методы устойчивы к шуму, свойственному клиническим данным, и эффективны в (i) обучении, хотя число пациентов относительно ограничено, (ii) использовании и интеграции знаний врачей и (iii) смягчении переобучения. .

Оценить экономическое воздействие на национальные системы здравоохранения стратегии, предусматривающей имплантацию ИКД только пациентам с высоким риском аритмии, выявленного с помощью нашей прогностической модели, по сравнению с имплантацией ИКД, руководствуясь текущими клиническими рекомендациями. Затраты, связанные с каждой имплантацией ИКД, будут рассчитываться на основе средняя цена имплантата устройства (17500 евро) и среднегодовые затраты на душу населения после имплантации ИКД (4136 евро, 95% ДИ: 4004-4262), оцененные в системе Ломб. Экономическая эффективность предлагаемой модели персонализированной стратификации риска аритмий также будет оценены потенциальные последствия для национальной системы здравоохранения, связанные с сокращением количества имплантатов ИКД у пациентов с ФВЛЖ<35% и низкой вероятностью клинической пользы, количеством дополнительных имплантатов жизненно важных ИКДС у пациентов с ФВЛЖ>35%, и количество осложнений, связанных с ИКД (т.е. инфекции, необоснованные выделения. Моделирование Монте-Карло будет использоваться для оценки экономического воздействия модели с применением модели к демографии, санитарным характеристикам и затратам на здравоохранение в регионе Ломбардия. Эта модель будет строить два сценария: первый, в котором имплантация ИКД осуществляется в соответствии с действующими рекомендациями, и второй, в котором ИКД имплантируются только пациентам, которые, согласно нашей прогностической модели, относятся к группе высокого риска ВСС. Ожидаемая специфичность модели составит 90-95%.

Конкретная цель 3. Оценить фундаментальные клеточные аритмогенные механизмы, связанные со специфическими мутациями кардиомиопатии, с использованием клеточных моделей in vitro на основе специфичных для пациента индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Для достижения этой цели необходимо 4-5 пациентов с генетическим диагнозом и документально подтвержденным исходом. во время последующего наблюдения (остановка сердца, соответствующая активация ИКД) будут набраны для трансляционного дополнительного исследования. Мононуклеарные клетки будут извлечены из периферической крови и подвергнуты перепрограммированию для создания специфичных для пациента линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). ИПСК будут дифференцированы в кардиомиоциты (ИПСК-КМ) с использованием соответствующих протоколов для оптимального созревания клеток. iSPC-CM от конкретных линий пациентов будут использоваться для изучения основных клеточных механизмов аритмогенности in vitro с целью корреляции мутаций, вызывающих заболевание, с первичными аритмическими триггерами, возникающими на уровне одного кардиомиоцита. Клетки будут изучаться с помощью патч-кламп-измерений и анализа ионной флуоресценции. Также будут проведены молекулярно-биологические исследования соответствующих молекулярных мишеней.