심장 돌연사에 대한 맞춤형 위험 예측 (RESPECT)

배경/최신 기술 심전도, 이미징 바이오마커(3D 심장초음파로 측정한 LVEF, LV 전체 세로 변형 및 반점 추적 2D 심장초음파로 기계적 분산, CMR에서 심근 섬유증 정도, 123ImIBG 섭취 감소(또는 123I-mIBG 세척 가속화) 심장 박동수) 및 Desmoplakin, Lamin A/C, PLN 및 FLMNC와 같은 선택된 DNA 변종과 같은 유전자 검사는 좌심실 기능 장애가 있는 환자의 심장 마비 사건과 관련이 있습니다.

심근 스트레스 및 섬유증의 순환 바이오마커가 예후를 예측하는 것으로 보고되었지만, 이러한 바이오마커는 일반적으로 SCD의 특정 위험보다는 심장 기능 장애의 중증도를 반영합니다. 따라서 HF의 진행으로 인한 사망 위험이 높기 때문에 ICD 치료의 혜택을 받을 가능성이 낮은 환자를 식별하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나 부정맥 위험에 대한 이러한 모든 바이오마커의 예측력은 여러 연구에서 개별적으로 테스트되었습니다. SCD의 기초가 되는 기질의 복잡성으로 인해 단일 마커/테스트가 LVEF보다 훨씬 더 나은 예측 정확도를 달성할 가능성은 거의 없습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 마커 조합을 사용하여 LVEF와 무관한 개별 환자의 SCD 위험 증가와 관련된 잠재적인 메커니즘을 식별할 수 있습니다.

각 운영 단위의 활동에 대한 설명 및 배포 밀라노에 있는 Badano 교수는 연구팀을 조정하고 파트너와 협력하면서 전체 연구 프로젝트를 책임지게 됩니다. 밀라노의 IRCCS Istituto Auxologico에는 RESPECT 프로젝트를 실행하기 위해 협력할 데이터 관리자, 통계학자, 전담 연구 간호사 및 연구 기술자로 구성된 전담 연구 부서가 있습니다. 수술 단위 1, 2, 3, 4의 파트너는 환자를 등록하고(WP1) 최소 12개월 동안 추적 관찰합니다(WP2). 중앙 데이터베이스는 REDCap(Vanderbilt에서 제공하는 Research Electronic Data Capture, WP3)을 사용하여 UO 3에서 개발됩니다. 4개의 UO는 후속 조치 중에 보고된 사건을 검토하고 분류하기 위해 독립적인 임상 사건 위원회를 구성할 것입니다. 심전도 검사(UO3, WP4), 심초음파 데이터의 정량 분석 ​​및 방사성 검사(UO1, WP5) 유전자 검사(UO1, WP6), 정량 분석 ​​및 방사성 검사 등 프로젝트 내에서 예정된 정성 정량 분석을 중앙 집중화하기 위해 특정 핵심 실험실이 구성됩니다. 심장 자기공명(UO2, WP7); 심근 교감신경 분포에 대한 핵영상 데이터의 정량적 분석(UO2, WP 8). 이미지 및 ECG 추적은 DICOM 연결을 사용하여 모집 파트너에서 UO1의 전용 PACS 시스템으로 전송되며, 다양한 핵심 실험실은 MILAN PACS에 연결되어 판독을 위해 워크스테이션에 이미지를 다운로드합니다. 그런 다음 데이터는 기계 학습 알고리즘(WP9)과 앱(WP10)을 개발하기 위해 UO4로 전송됩니다. 앱의 예측 정확도는 등록된 환자의 50%를 사용하여 UO4에서 검증됩니다. 현재 임상 지침에 따라 ICD를 이식하는 것과 비교하여 앱으로 식별된 부정맥 위험이 높은 환자에게만 ICD를 이식하는 전략이 환자의 LVEF와 독립적으로 국가 보건 시스템에 미치는 경제적 영향을 평가하는 것이 UO3에서 수행됩니다. 마지막으로 모든 RESPECT 프로젝트 파트너는 협력하여 결과를 해석, 작성 및 배포할 것입니다. 파트너의 출판 기록과 그들의 국내 및 국제적 가시성은 RESPECT 프로젝트 결과의 광범위하고 질 높은 보급을 보장할 것입니다. 요약하면 RESPECT 프로젝트는 최첨단 보완 역량을 갖춘 여러 파트너를 결합하여 프로젝트에 공동으로 기여할 것을 제안합니다. 제안된 네트워크는 인공 지능, 데이터 시각화 및 모바일 건강 기술을 활용하여 의사가 환자의 위험 SCD를 개인화할 수 있도록 지원하는 웹 기반 플랫폼을 개발하기 위해 학제간 상호 작용이 필요한 의료 연구 영역에서 발전할 것입니다. LVEF를 통해 갑자기 사망하거나 허혈 후 인지 장애가 남아 있는 CA에서 생존하는 환자의 수를 줄이기 위해 맞춤형 예방 프로그램을 추구합니다. RESPECT 컨소시엄은 SCD의 잠재적인 임상 및 심장 예측 인자에 대한 포괄적인 평가를 가능하게 하는 서로 다르지만 매우 상호 보완적인 과학 분야와 전문 지식의 독특한 결합입니다. RESPECT 프로젝트의 파트너들은 다양한 분야에서 세계적으로 유명한 전문가들로, 서로를 잘 알고 있으며, 함께 협력하여 과학 프로젝트를 진행해 왔습니다. 또한 그들 모두는 많은 환자를 모집하고 프로토콜을 엄격하게 준수하며 임상 데이터, 영상 ​​데이터 세트 및 심전도 추적의 고품질을 보장할 수 있는 대규모 학술 조직에서 일하고 있습니다.

구체적인 목표 1

1. 통계 및 인공 지능 기술을 사용하여 허혈성 및 비허혈성 좌심실 기능 장애가 있는 환자 1,250명의 인구 통계, 임상, 체액, 유전, 심전도, 심장초음파, 핵 영상 및 심장 자기 공명 데이터를 통합하여 개인화할 다중 매개변수 예측 모델을 얻습니다. 복잡한 정보 유사성을 기반으로 개별 환자의 표현형을 기반으로 한 SCD 발생 위험. 2. 웹 기반 앱에서 이 접근 방식을 구현하고 SCD의 개별 위험을 예측하기 위한 정확성을 테스트하기 위해 연구 파트너는 LVEF < 50으로 정의된 허혈성 또는 비허혈성 좌심실 기능 장애가 있는 두 성별의 환자를 연속적으로 등록할 것입니다. 2차원 심장초음파로 측정한 %) 및 NYHA 클래스 II-III.

250명의 환자/UO를 등록하는 데 12개월의 모집 기간과 최소 12개월의 추적 관찰이 계획되어 있습니다. 샘플에서 포함 기준에 따라 심각한 사건(SCD, 소생된 심정지, 적절한 ICD 개입(예: 항빈맥 조율 및 장치 충격 모두))의 누적 발생률과 중앙 추적 조사에서 10~15%입니다. 12개월이 예상됩니다. 참조 AUC 0.75와 비교하여 ROC 곡선 아래 면적(AUC)이 80%(예: 82%)보다 높은 예측 모델 간의 차이를 탐지할 것으로 예상되는 검정력은 86%에서 92% 사이입니다.

예측 모델의 개발에는 다양한 통계 및 인공 지능이 활용되고 통합됩니다. 예측 모델 개발의 다양한 단계는 다음과 같이 요약됩니다.

1a) 모델 복잡성을 줄이고 사용 가능한 데이터 세트의 과적합을 방지하기 위해 비지도 딥 러닝 임베딩 방법과 함께 필터, 래퍼 및 임베디드 접근 방식을 조사하여 기능 선택 및 구성을 수행합니다. 베이지안 네트워크(BN)는 선택된 변수와 구성된 특징 사이의 확률적 관계를 모델링하는 데 사용됩니다. 또한, 지식 추출을 통한 도메인 지식도 활용될 것입니다.

그런 다음 BN에 대한 점수 기반 및 제약 기반 구조 학습 방법을 모두 사용하여 예측 모델을 구축합니다.

1b) 시간 의존적 결과를 갖는 반모수적 또는 모수적 회귀 모델(예: Cox 또는 적절한 모수적 모델)을 사용하여 교차 검증을 통해 통계적 예측 모델을 구축합니다. 변수 선택은 LASSO(최소 절대 수축 및 선택 연산자) 모델을 사용하여 수행됩니다. 관련 새 매개변수와 기존 매개변수(예: LVFE 값, NYHA 등급, 허혈성 대 비허혈성 병인) 사이의 선택된 상호작용 용어를 테스트하여 이러한 새 매개변수가 개별 환자에 대한 예측을 향상시킬 수 있는지 여부를 감지합니다. 2) 분류 작업을 위해 Convolutional Neural Networks를 활용하여 이미지 분석을 수행합니다. 3) 퍼지 추론에 기반한 전문가 시스템은 1a, 1b, 2단계에서 제공된 출력을 자동으로 통합합니다. 추론기는 (최소) 확률적 퍼지 규칙 세트를 기반으로 임상 데이터를 훈련하고 최종 제안을 제공합니다. 의사. 이 솔루션은 인간이 이해할 수 있는 진술 덕분에 투명하고 해석 가능하며 쉽게 확장 가능한 의사 결정 지원 AI 시스템을 암시적으로 정의합니다.

전체적으로, 이러한 방법은 임상 데이터에 내재된 노이즈와 관련하여 강력하며 (i) 환자 수가 상대적으로 제한되어 있지만 학습, (ii) 의사의 지식을 활용 및 통합하고 (iii) 과적합을 완화하는 데 효과적입니다. .

예측 모델에 의해 확인된 부정맥 위험이 높은 환자에게만 ICD를 이식하는 전략과 현재 임상 지침에 따라 ICD 이식을 비교하는 전략이 국가 보건 시스템에 미치는 경제적 영향을 평가합니다. ICD의 각 이식과 관련된 비용은 다음을 기준으로 계산됩니다. Lomb에서 추정된 장치 이식 평균 가격(17500€)과 ICD 이식 후 1인당 연간 평균 비용(4136€, 95%CI: 4004-4262) 제안된 맞춤형 부정맥 위험 계층화 모델의 비용 효율성도 다음과 같습니다. LVEF가 35% 미만이고 임상적 이점이 낮은 환자에서 ICD 임플란트 감소와 관련된 국가 보건 시스템의 잠재적 영향, LVEF > 35%인 환자에서 생명을 구하는 ICDS의 추가 임플란트 수에 대해 평가했습니다. ICD 관련 합병증의 수(예: 감염, 부적절한 분비물. 몬테 카를로 시뮬레이션은 모델의 경제적 영향을 평가하고 Lombardia 지역의 인구 통계, 위생 특성 및 의료 관련 비용에 모델을 적용하는 데 사용됩니다. 이 모델은 두 가지 시나리오를 구축합니다. 첫 번째 시나리오는 현재 지침에 따라 ICD를 이식하는 것이고, 두 번째는 예측 모델에서 SCD 위험이 높은 것으로 식별된 환자에게만 ICD를 이식하는 것입니다. 모델의 예상 특이성은 90-95%입니다.

구체적인 목표 3 환자 맞춤형 유도만능줄기세포(iPSC)를 기반으로 한 시험관 내 세포 모델을 사용하여 특정 심근병증 돌연변이와 관련된 기본적인 세포 부정맥 유발 메커니즘을 평가합니다. 이 목표를 달성하려면 유전 진단을 받고 결과가 문서화된 4~5명의 환자가 필요합니다. 후속 조치(심장 정지, 적절한 ICD 실행) 동안 번역 하위 연구를 위해 모집됩니다. 단핵 세포는 말초 혈액에서 추출되고 리프로그래밍을 거쳐 환자 맞춤형 유도 만능 줄기 세포(iPSC) 라인을 생성하게 됩니다. iPSC는 최적의 세포 성숙을 위한 적절한 프로토콜을 사용하여 심근세포(iPSC-CM)로 분화됩니다. 특정 환자 계열의 iSPC-CM은 질병 유발 돌연변이와 단일 심근세포 수준에서 발생하는 일차 부정맥 유발 요인의 상관관계를 파악하는 것을 목표로 시험관 내에서 주요 세포 부정맥 유발 메커니즘을 탐색하는 데 사용됩니다. 패치-클램프 측정 및 이온 형광 분석을 통해 세포를 연구합니다. 관련 분자 표적에 대한 분자 생물학 연구도 수행됩니다.