Personalizovaná predikce rizika náhlé srdeční smrti (RESPECT)

Dosavadní stav techniky Elektrokardiografie, zobrazovací biomarkery (LVEF měřená 3D echokardiografií, globální podélné napětí LV a mechanická disperze speckle-tracking 2D echokardiografií, rozsah myokardiální fibrózy při CMR, snížené vychytávání 123ImIBG (nebo zrychlené vymývání 123I-mIBG frekvence ze srdce) a genetické testování, jako jsou vybrané varianty DNA jako Desmoplakin, Lamin A/C, PLN a FLMNC) byly spojeny se zástavou srdce u pacientů s dysfunkcí LK.

Ačkoli bylo hlášeno, že cirkulující biomarkery myokardiálního stresu a fibrózy předpovídají prognózu, tyto biomarkery obecně odrážejí spíše závažnost srdeční dysfunkce než specifické riziko SCD. V souladu s tím mohou být použity k identifikaci pacientů, u kterých je nepravděpodobné, že budou mít prospěch z terapie ICD kvůli vysokému riziku úmrtí v důsledku progrese srdečního selhání. Prediktivní síla všech těchto biomarkerů arytmického rizika však byla individuálně testována v různých studiích. Vzhledem ke složitosti substrátů, které jsou základem SCD, je nepravděpodobné, že jakýkoli jednotlivý marker/test dosáhne výrazně lepší prediktivní přesnosti než LVEF. K překonání tohoto omezení by mohla být použita kombinace markerů k identifikaci potenciálních mechanismů spojených se zvýšeným rizikem SCD u jednotlivých pacientů nezávisle na LVEF.

Popis a rozdělení aktivit každé provozní jednotky Prof Badano v Miláně bude zodpovědný za celý výzkumný projekt, koordinaci výzkumného týmu a spolupráci s partnery. IRCCS Istituto Auxologico v Miláně má vyhrazenou výzkumnou jednotku s datovými manažery, statistiky, specializovanými výzkumnými sestrami a výzkumnými techniky, kteří budou spolupracovat na realizaci projektu RESPECT. Partneři na operačních jednotkách 1, 2, 3 a 4 zaregistrují pacienty (WP1) a budou je sledovat po dobu minimálně 12 měsíců (WP2). Centrální databáze bude vyvinuta v UO 3 pomocí REDCap (Research Electronic Data Capture powered by Vanderbilt, WP3). 4 UO vytvoří nezávislou komisi pro klinické události, která přezkoumá a klasifikuje události hlášené během sledování. Za účelem centralizace kvalitativně-kvantitativních analýz plánovaných v rámci projektu budou organizovány specifické základní laboratoře: elektrokardiografie (UO3, WP4), kvantitativní analýza a radiomika echokardiografických dat (UO1, WP5), genetické testování (UO1, WP6), kvantitativní analýza a radiomika srdeční magnetické rezonance (UO2, WP7); kvantitativní analýza dat jaderného zobrazení o inervaci sympatiku myokardu (UO2, WP 8). Snímky a křivky EKG budou přeneseny od náborových partnerů do vyhrazeného systému PACS v UO1 pomocí konektivity DICOM a různé základní laboratoře se připojí k MILAN PACS ke stažení snímků na pracovních stanicích pro čtení. Data budou poté přenesena do UO4 za účelem vývoje algoritmu strojového učení (WP9) a aplikace (WP10). Prediktivní přesnost aplikace bude ověřena v UO4 pomocí 50 % zapsaných pacientů. Hodnocení ekonomického dopadu strategie, která implantuje ICD pouze pacientům s vysokým arytmickým rizikem identifikovaným App, nezávisle na LVEF pacientů, na národní zdravotní systémy oproti implantaci ICD podle současných klinických doporučení bude provedeno v UO3. Nakonec budou všichni partneři projektu RESPECT spolupracovat na interpretaci, psaní a šíření výsledků. Publikační záznamy partnerů a jejich národní a mezinárodní zviditelnění zaručí široké a kvalitní šíření výsledků projektu RESPECT. Stručně řečeno, projekt RESPECT navrhuje spojení několika partnerů se špičkovými doplňkovými kompetencemi, aby společně přispěli k projektu. Navrhovaná síť bude postupovat v oblasti lékařského výzkumu, který vyžaduje mezioborovou interakci pro vývoj webové platformy, která využívá umělou inteligenci, vizualizaci dat a mobilní zdravotnické technologie, aby umožnila lékařům personalizovat rizikové SCD jejich pacientů nezávisle na hodnotě LVEF a usilovat o personalizované preventivní programy ke snížení počtu pacientů, kteří náhle zemřou nebo kteří přežijí CA s reziduální postischemickou kognitivní poruchou. Konsorcium RESPECT je jedinečným spojením různých, ale vysoce komplementárních vědeckých oborů a odborných znalostí, které umožní komplexní hodnocení potenciálních klinických a kardiálních prediktorů SCD. Partneři projektu RESPECT jsou celosvětově uznávaní odborníci ve svých různých oborech, navzájem se velmi dobře znají a spolupracovali na vědeckých projektech. Kromě toho všichni pracují ve velkých akademických organizacích, které jsou schopny přijmout mnoho pacientů, zajistit přísné dodržování protokolu a zajistit vysokou kvalitu klinických dat, souborů zobrazovacích dat a elektrokardiografických záznamů.

Konkrétní cíl 1

1. Používat statistické techniky a techniky umělé inteligence k integraci demografických, klinických, humorálních, genetických, elektrokardiografických, echokardiografických, nukleárních zobrazovacích dat a dat srdeční magnetické rezonance od 1250 pacientů s ischemickou a neischemickou dysfunkcí LK k získání multiparametrického prediktivního modelu pro personalizaci riziko výskytu SCD na základě fenotypizace jednotlivých pacientů na základě komplexní informační podobnosti. 2. Implementovat tento přístup do webové aplikace a otestovat jeho přesnost za účelem predikce individuálního rizika SCD K dosažení těchto cílů zařadí výzkumní partneři po sobě jdoucí pacienty obou pohlaví s ischemickou nebo neischemickou dysfunkcí LK definovanou jako LVEF < 50 % měřeno dvourozměrnou echokardiografií) a NYHA třídy II-III.

Plánuje se náborové období 12 měsíců pro zařazení 250 pacientů/UO a minimální sledování po dobu 12 měsíců. Ve vzorku, podle kritérií pro zařazení, kumulativní výskyt těžkých příhod (SCD, resuscitovaná srdeční zástava, vhodná intervence ICD (tj. jak antitachykardická stimulace, tak šok přístroje) a od 10 do 15 % v mediánu sledování očekává se 12 měsíců. Očekávaná schopnost detekovat rozdíl mezi prediktivním modelem s oblastí pod ROC křivkou (AUC) vyšší než 80 % (např. 82 %) ve srovnání s referenční AUC 0,75 bude mezi 86 % a 92 %.

Vývoj předpovědního modelu bude využívat a integrovat různé statistické a umělé inteligence. Různé kroky vývoje predikčního modelu jsou shrnuty takto:

1a) výběru a konstrukce prvků bude dosaženo zkoumáním filtrů, obalů a vnořených přístupů spolu s metodami vkládání bez dohledu, aby se snížila složitost modelu a zabránilo se přeplnění dostupného souboru dat. Bayesovské sítě (BN) budou použity k modelování pravděpodobnostních vztahů mezi vybranými proměnnými a konstruovanými prvky. Kromě toho budou také využívány znalosti domény prostřednictvím získávání znalostí.

Poté budou k sestavení modelu predikce použity jak metody strukturálního učení založené na skóre, tak na omezeních pro BN;

1b) Semiparametrické nebo parametrické regresní modely s časově závislými výsledky (např. Cox nebo parametrické modely podle potřeby) budou použity k vytvoření statistického prediktivního modelu křížovou validací. Variabilní výběr bude proveden s modely LASSO (nejmenší absolutní smrštění a operátor výběru). Vybrané podmínky interakce mezi relevantními novými parametry a tradičními parametry (tj. hodnota LVFE, třída NYHA, ischemická vs. neischemická etiologie) budou testovány, aby se zjistilo, zda tyto nové parametry mohou zlepšit predikci pro jednotlivé pacienty; 2) analýza obrazu bude provedena s využitím konvolučních neuronových sítí pro klasifikační úlohy; 3) expertní systém založený na fuzzy uvažování automaticky integruje výstup poskytnutý kroky 1a, 1b a 2. Uvažovač bude založen na (minimální) sadě pravděpodobnostních fuzzy pravidel pro trénování klinických dat a poskytnutí konečného návrhu lékař. Toto řešení bude implicitně definovat transparentní, interpretovatelný a snadno rozšiřitelný systém umělé inteligence pro podporu rozhodování díky lidem srozumitelným prohlášením.

Celkově jsou tyto metody robustní, pokud jde o hluk, který je součástí klinických dat, a jsou účinné při (i) učení, ačkoli počet pacientů je relativně omezený, (ii) využití a integraci znalostí lékařů a (iii) zmírnění nadměrného vybavení. .

Vyhodnotit ekonomický dopad na národní zdravotní systémy strategie, která implantuje ICD pouze pacientům s vysokým arytmickým rizikem identifikovaným naším prediktivním modelem oproti implantaci ICD podle současných klinických doporučení Náklady související s každým implantátem ICD budou vypočítány na základě průměrná cena implantátu zařízení (17 500 EUR) a průměrné roční náklady na hlavu po implantaci ICD (4 136 EUR, 95 % CI: 4004-4262) odhadnuté v Lomb Nákladové efektivitě navrženého personalizovaného modelu stratifikace arytmického rizika posoudili potenciální důsledky pro národní zdravotní systém související se snížením počtu implantátů ICD u pacientů s LVEF < 35 % a nízkou pravděpodobností klinického přínosu, počtem dalších implantací život zachraňujícího ICDS u pacientů s LVEF > 35 % a počet komplikací souvisejících s ICD (tj. infekce, nevhodné výtoky. Simulace Monte Carlo budou použity k vyhodnocení ekonomického dopadu modelu, přičemž model bude aplikován na demografické, hygienické charakteristiky a náklady na zdravotní péči v regionu Lombardie. Tento model vytvoří dva scénáře: první, ve kterém je implantace ICD podle současných směrnic, a druhý, ve kterém jsou ICD implantovány pouze pacientům, u kterých náš prediktivní model určil vysoké riziko SCD. Předpokládaná specifičnost modelu bude 90-95%.

Specifický cíl 3 Posouzení základních buněčných arytmogenních mechanismů spojených se specifickými mutacemi kardiomyopatie pomocí in vitro buněčných modelů založených na pacientem specifických indukovaných pluripotentních kmenových buňkách (iPSC) K dosažení tohoto cíle, 4-5 pacientů s genetickou diagnózou a dokumentovaným výsledkem příhody během sledování (srdeční zástava, příslušné spuštění ICD) budou přijati do translační dílčí studie. Mononukleární buňky budou extrahovány z periferní krve a podrobeny přeprogramování, aby se vytvořily pro pacienta specifické linie indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC). iPSC bude diferencován na kardiomyocyty (iPSC-CM) pomocí vhodných protokolů pro optimální zrání buněk. iSPC-CM ze specifických linií pacientů budou použity k prozkoumání hlavních buněčných arytmogenních mechanismů in vitro s cílem korelovat mutace způsobující onemocnění s primárními arytmickými spouštěči vyskytujícími se na úrovni jediného kardiomyocytu. Buňky budou studovány pomocí měření patch-clamp a iontových fluorescenčních testů. Budou také provedeny molekulárně biologické studie na relevantních molekulárních cílech.