积极为创伤患者保暖的研究-2 (STAYWARM-2)

患者筛选、招募和登记 招募工作将在工作日 08:00-20:00 期间在创伤区进行，由具有 QI 计划和在临床试验中招募严重出血创伤患者经验的工作人员创伤小组领导进行。 由于患者病情严重，通常需要多次紧急干预，因此将回顾性地获得同意（延迟同意过程）。 此外，在护理的脆弱时刻寻求患者同意加入，可能会引入偏见，或担心被迫接受与初始复苏相关的任何护理。

在随机化和纳入之后，将尽快就研究与患者（如果能够理解）或替代决策者 (SDM) 进行接触。 他们将解释其具体的变暖干预措施，届时将有权要求从研究中撤回他们的数据。

研究人员将联系 MRP 以获得接近患者的许可或要求他们向患者介绍该研究。 在获得进入患者护理圈的许可后，研究协调员将接触随机分组并纳入研究的患者。 研究协调员将介绍试验、确认资格并进行知情同意讨论。 该讨论将包括研究的理由、参与的预期风险和收益以及他们作为研究参与者的权利（包括随时退出）。 有能力的参与者在决定继续研究之前将有机会提出问题并咨询其家人和/或医生。 如果患者被认为无法为研究提供知情同意书，研究人员将联系 SDM 并按照相同的流程获取同意书。 此时，患者或 SDM 将获得一份需要签署的知情同意书。

一份签署的知情同意书副本将放入参与者的医疗记录中，另一份副本将提供给参与者，而原件则保存在研究协调员的研究档案中。 如果参与者不愿意参加，拒绝的原因将被记录在案。

激活 MHP 后，将根据使用 RedCap 的计算机生成的分配序列对患者进行随机分配。 如果患者被随机接受干预，血库技术人员将通过打开包装上的密封来激活两条 Ready-Heat® 毯子。 打开的毯子将贴在 MHP 的第一个冷却器外部，红细胞单位被送往创伤室。 冷藏箱将由搬运工运送到创伤区并交付给创伤小组。 由于这是一项开放标签试验，因此只有统计学家在最终分析过程中保持盲态。 登记将在工作日的 08:00-20:00 进行，目的是评估在研究协调员无法随时加强温度监测、正确放置毯子以及在干预期间将毯子放在患者身上的依从性时使用毯子的可行性时期。

当患者在工作日上午 8 点至晚上 8 点参加试验时，研究助理和医学生将收集数据。 创伤团队视频审查计划已在创伤室实施，可捕获所有创伤复苏的图像和声音。 视频审查将允许收集从进入创伤区直到患者被转移到下一阶段护理的详细数据。 REDCap 将用于注册收集到的变量。

将获得研究伦理委员会 (REB) 对方案和知情同意书的批准。 将保留合格和不合格患者的招募日志以及不同意的原因。 我们预计这项研究需要 24 个月才能完成。

储存和稳定性 根据制造商的使用说明 (IFU) 文件，Ready-Heat® 毯子可以储存在其气密保护包装中，直到准备使用。 拆掉外包装后，产品将在 15-20 分钟内达到工作温度，并保持功能长达 10 小时。 使用后，毯子可以与常规废物一起处理，因为它不含有害成分。 血库将保留 Ready-Heat® 毯子的库存并在室温下保存。 该研究产品将与第一包 MHP 血液制品一起分发给随机分配到干预组的患者。

研究产品的分配 血库将向随机分配的患者提供 Ready-Heat® 毯子以及第一批 MHP 血液制品。 我们将提供一张说明书，详细说明如何使用即热毯，同时避免直接接触皮肤。 将提供保留介入产品的说明，直至毯子应用完成后 8 小时。

研究产品的退回和销毁 创伤团队成员将了解，如果在应用产品之前复苏结束（即：患者死亡、复苏终止），他们有责任退回任何未使用的研究产品。 根据制造商的使用说明 (IFU) 文件，Ready-Heat® 毛毯可与常规废物一起处理，因为它不含有害成分。

研究访问和评估 研究访问将由研究助理在工作日进行，以收集数据

考察访问

以下信息将在研究访问期间收集，无论是亲自还是远程审查电子健康记录和创伤室患者复苏的视频记录。 在工作日上午 8 点至晚上 8 点，研究助理将在不同的护理阶段/地点跟踪患者，并同时收集数据。 将根据创伤团队视频审核政策对所有患者进行视频录制。 视频审查将用于评估在创伤湾使用毯子的时间以及未使用或移除毯子的原因。 研究助理将在下一个工作日访问所有记录的数据和视频记录。 走访及具体数据采集具体如下：

访问 1

进入创伤区时：人口统计、损伤特征和手术治疗：

1. 受伤日期
2. 受伤时间
3. 性别
4. 年龄
5. 到达医院后 8 小时内进行的外科手术类型
6. 入住日期
7. 到达时间
8. 随机化时间
9. 参加 TTL 和 sub-TTL 的姓名（如果适用）
10. 记录初始温度
11. 毯子是否盖在病人身上？ 是/否
12. 为患者盖上毯子的时间（如果已登记）
13. 未铺毯子的原因
14. 毯子直接敷在病人的皮肤上吗？ 是/否
15. 液体加温器的使用
16. FAWB 的使用

访问 2

在毯式应用的前八小时内：

1. 患者所在位置
2. 毯子是否一直盖在病人身上？ （是/否）
3. 如果不是，被删除的原因是什么？
4. 每小时记录温度（是/否）
5. 如果是，记录的温度
6. 温度测量类型
7. 毯子直接敷在病人的皮肤上吗？ 是/否
8. FAWB 的使用

9. 液体加温器的使用

   根据临床医生的判断，在毯式应用的前八小时内：

10. 凝血（血小板计数、INR、纤维蛋白原）
11. 灌注参数（pH、碱不足、血清乳酸）
12. 血红蛋白
13. 前 8 小时内施用的红细胞、血浆、血小板和纤维蛋白原浓缩物的单位数量

访问 3

毯子施用后 24 小时：

1. 前 24 小时内给予的红细胞、血浆、血小板和纤维蛋白原浓缩物的单位数量
2. 损伤类型（钝伤/穿透伤）
3. 伤害严重程度评分 (ISS)
4. 皮肤安全事件的频率

依从性监测和评估在整个研究期间，研究助理将在研究访问中直接观察对控制或研究干预的应用的依从性，并对创伤区的视频记录和健康记录进行回顾性审查。 将评估根据临床医生的判断坚持温度监测以及血液和血清监测的可行性。 任何并发加温策略（即：液体加温器、FAWB 等）的使用也将被记录。

方案偏差 参与者、研究者或研究团队可能会发生计划内或计划外的偏差。 为了解决偏差，应及时制定和实施纠正/预防措施，以避免后续偏差。 将根据需要记录和报告方案偏差，并在分析过程中必要时进行评估。 如果注意到未使用对照或研究干预措施，或者健康记录中缺少关键数据，则将记录不合规的原因。 根据 STAYWARM1 的研究结果，不依从的原因推测是由于患者状况以及对研究方案缺乏熟悉。 在研究开始之前，将为创伤团队成员制定一些教育举措，以避免研究期间出现方案偏差。

安全性评估定义 不良事件 不良事件 (AE) 被定义为可能危及患者的任何新事件，研究研究者医生认为可能与试点研究的入组或指定组直接相关。 如果不良事件主要与基础疾病相关，则与研究无关。 所有 AE 均应记录并评估相关性。 如果与研究干预相关并且发生在从基线到 24 小时（到最后一次访视）期间，AE 将记录在 eCRF 上，并根据最新版本的不良事件通用术语标准 (CTCAE) 进行编码。

Ready-Heat® 毯子的预期不良事件 皮肤长时间直接接触 Ready-Heat® 毯子已知会导致轻度烧伤。 制造商明确指出，当与“皮肤敏感的老年人和无法感觉热或调节热的人”一起使用时，需要仔细监督13。 考虑到部分入组患者可能因临床状况而需要镇静，因此研究产品将按照明确指示使用，以避免直接皮肤接触。 建议使用标准毯子作为皮肤和研究产品之间的中介。

意外不良事件 意外不良事件被定义为当前加拿大卫生部产品专着中未按预期或性质、严重程度或频率确定的任何不良事件。

严重不良事件（SAE）

研究中的严重不良事件（SAE）定义为：

1. 任何致命或立即危及生命、永久致残、严重丧失行为能力或需要长期住院治疗的事件，或
2. 任何可能危及患者并需要医疗或手术干预以防止上述结果之一的事件，并且

3. 主治医师认为这可能与研究的入组或指定的组直接相关。

   如果事件遵循研究干预的合理时间顺序并且很容易由干预产生，则 SAE 将被视为与研究相关。 如果不良事件主要与基础疾病相关，则与研究无关。

   不良事件关系的评估（因果关系/相关性） 因果关系评估是根据研究者的临床判断，确定研究产品（IP）引起或促成不良事件是否存在合理的可能性。

   如果研究者或委托的副研究者不确定研究产品是否导致事件或与事件相关，则出于试验报告目的，该事件将被处理为与研究产品“相关”。 如果因果关系评估与研究产品“未知但不相关”，则应在源文件中明确记录。

   预期 如果事件的性质、严重性或频率与第 9.1.2 节中规定的风险信息不一致，则事件被归类为不可预见或意外事件 或产品专着 (PM) 或标签。

   严重性 如果事件与威胁参与者生命或生理功能的影响相关，则事件被分类为严重。 参见第9.1.5节中“严重不良事件”的定义。

   严重性 术语“严重”通常用于描述特定事件（例如，严重程度）的强度（严重性）。 轻度、中度或重度心肌梗塞）；然而，事件本身可能具有相对较小的医学意义（例如严重头痛）。 这与“严重”不同，“严重”基于参与者/事件结果或通常与对参与者生命或功能构成威胁的事件相关的行动标准。 “严重”和“严重”这两个词不是同义词。 严肃性（而非严重性）可作为定义监管报告义务的指南。

   为了评估不良事件的严重程度，研究人员将使用以下方法：

   ● 美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE)

   不良事件记录 应在每次与参与者接触期间对潜在不良事件进行调查。 调查可以通过具体询问并酌情通过检查来进行。 有关所有不良事件的信息应及时记录在源文件中，并由研究者及时进行评估，以便有足够的时间满足 SAE 和严重意外药物不良反应 (SUADR) 的报告时间表（如果需要）。 不良事件 CRF 应由授权的研究团队成员使用源文件及时/在现场知晓后 15 天内完成。 所有明显相关的体征、症状和异常诊断程序均应记录在源文件中，但应归为一种诊断。 然后应根据修订后的 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 对每个诊断出的不良事件进行分类。

   以下不被视为 AE，因此不需要记录：

   • 在筛选/基线时识别和记录的既存疾病或病症，除非根据研究者的判断，疾病或病症的严重程度或频率恶化
   • 根据研究者的判断，事件被认为是潜在疾病的可能表现或在研究人群中通常发生的事件，与研究药物暴露无关
   • 选择性医疗或外科手术。

   报告严重不良事件和意外事件的程序 研究者报告：通知 REB 应根据当地报告要求和时间表记录严重不良事件和意外事件并向 REB 报告。

   研究者报告：通知申办者 研究者负责根据适用法规以及报告要求和时间表向申办者（桑尼布鲁克研究所）报告 SAE 和 SUADR。

   被评估为严重、意外且与研究产品相关或不能排除的事件被视为 SUADR。 SUADR 报告应包括足够详细的事件描述，以便对病例进行完整的医学评估并独立确定可能的因果关系。 所需的最低信息包括至少一名可识别的参与者、一名可识别的报告者、一种严重反应和一种可疑产品。

   此外，对于 SAE 和 SUADRS，研究者必须填写可疑不良反应报告 - CIOMS I 表（附录 B），并在发现现场后 24 小时内转发给申办者。 有关该事件的其他可能原因的信息，例如伴随药物和疾病，也应尽快提供。

   申办者报告 SUADR：通知加拿大卫生部 监管申办者负责根据当地加急报告要求和时间表向监管机构报告 SUADR。 此外，申办者将填写 ADR 快速报告摘要表，并将该表与已填写的 CIOMS 表一起提交给相应的加拿大卫生部。

   申办者 SUADR 报告：通知地点 监管申办者负责向每位研究者分发 SUADR 快速报告，以便在申办者知晓后 15 天内提交给当地道德委员会。

   报告和输入时间表

   研究研究者将在以下时限内向申办者报告 SAE：

   • 所有死亡和立即危及生命的事件，无论相关或无关，都将在现场知晓后 24 小时内记录并报告给申办者。
   • 除死亡和立即危及生命的事件之外的严重不良事件，无论关系如何，都将在现场知晓后 72 小时内向申办者报告。

   不良事件信息将及时输入到 CRF 中，且不迟于调查人员获悉该事件后 15 天内。

   严重不良事件信息将及时/在研究者意识到该事件后 72 小时内输入 CRF。

   9.0 提前终止和退出原因

   虽然预计不会引起不适，但患者可能会发现由于持续的高温而无法继续使用研究产品。 如果患者愿意，可以随时撤回同意，并且如果他们这样做，将不会接受进一步的试验调查。 研究团队应联系退出研究的参与者，要求进行最后一次访视，并跟进任何未解决的不良事件。 一旦退出研究，不应进行进一步的研究程序或评估，或收集额外的研究数据。 然而，应尽一切努力获得许可，记录退出原因并收集参与者结果，例如在可能的情况下，直至协议描述的参与者随访期结束的生存数据。 申办者可以保留和使用在撤回同意之前收集的任何数据。 如果患者退出研究，研究团队将通知患者最负责的医生。

   退出参与者的数据收集和随访将要求患者继续随访体温和实验室测试。 重要的是继续跟踪这些患者并捕捉他们停止研究干预后发生的结果以确定可行性。 通过电话和电子邮件，将尽一切努力获得许可，记录参与者撤回同意的原因，并继续收集前面提到的体温和实验室值。 至少使用了一张毯子的患者将被纳入符合方案的分析中。

   道德问题 道德行为和道德问题 在开始患者招募之前，必须获得 SHSC 研究伦理委员会 (REB) 的患者应计批准。 与 REB 的任何其他通信必须由研究协调员/助理维护。

   知情同意书 由于患者初次就诊时的临床状况，创伤小组负责人将紧急决定进行筛查和入组。 当患者能够安全地交谈时，研究人员将联系最负责任的医生（MRP）以获得接近患者的许可。 获得许可后，研究协调员将与入组患者接触，介绍试验并进行知情同意讨论。 通过在 MRP 的许可下被邀请进入患者护理圈，研究人员将介绍研究的理由、参与的预期风险和益处以及他们作为研究参与者的权利（包括随时退出）。 有能力的参与者将有机会提出问题并在做出最终决定之前咨询其家人和/或医生。 如果患者被认为无医疗能力，将获得替代决策者 (SDM) 的同意。 一份签署的知情同意书副本将放入参与者的医疗记录中，另一份副本将提供给参与者，而原件则保存在研究协调员的研究档案中。 如果参与者不想继续参与，拒绝的原因将被记录下来，患者将被视为筛选失败（未能提供知情同意书）。

   研究管理 这将是一项单中心研究，在桑尼布鲁克健康科学中心进行。 研究协调员在首席研究员的监督下，将负责试验协调、现场培训、现场启动/激活、文件管理、供应管理、数据库开发、数据管理和统计分析。 研究数据和患者调查将在使用 REDCap (www.projectredcap.org) 开发的安全密码保护数据库中输入和维护 并将可通过互联网访问以进行数据输入。

   试验的日常管理安排 研究协调员将负责研究的这方面工作，包括系统检查、维护和数据备份。 患者数据将在登记时收集并输入电子病例报告表。 数据查询将每月生成一次。 每两周一次的状态报告将包括所有随机患者的招募和状态的最新信息。 将每月至每两个月举行一次审核和反馈会议。 违反协议的行为将被审核并记录在指定的违反协议表格上。 临床研究协调员将与研究人员合作开展启动活动（REB 申请、研究合同、组织研究材料、当地在职人员）。 此后，研究协调员将筛选、同意和招募患者，填写病例报告表，并回复数据查询。

   质量保证研究数据将保存在可通过万维网访问的安全密码保护数据库中。 质量控制将由桑尼布鲁克研究所的研究协调员监督确保，他将定期审查所有参与者的电子数据的完整性和一致性。

   数据输入的质量和完整性将在数据输入后尽快进行审核，前五名随机参与者的数据输入后五个工作日内，以及此后数据输入后 15 天内。 因发现数据不完整或不一致而产生的数据质疑将由研究协调员或 PI 及时解决。 通过保留原始数据和更正后的数据以及数据输入和提交人员的日期来跟踪数据管理系统中的更正或更改