使用铽 161 (161Tb-SibuDAB) 放射性标记的新型 PSMA 配体对转移性前列腺癌进行靶向放射性核素治疗 - 剂量鉴定/递增 Ia/b 期研究 (PROGNOSTICS)
研究人员将测试一种治疗前列腺癌的新疗法。 这种治疗使用带有少量放射性物质标记的抗体。 研究人员认为，新抗体可能比以前使用的抗体效果更好。
在研究的第一部分，研究人员将使用非常低的剂量对前列腺癌患者进行新疗法与旧疗法的比较，剂量不足以治疗也不会引起强烈的不良反应。 每个患者最终都会接受两种治疗，但一次一种。
研究第二部分的目的是为患者找到新疗法的最佳剂量。 这意味着找到能提供最大益处且副作用最少的剂量。
不同前列腺癌诊断方法的性能也在研究范围内。
研究概览
地位
条件
详细说明
放射配体疗法 (RLT) 已成为治疗前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 阳性患者的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的有效方法。 这导致 FDA 批准了 177Lu-PSMA-617 (PluvictoTM)，这是一种用 β 粒子发射体镥-177(177Lu) 放射性标记的 PSMA 配体。 尽管这种治疗方式取得了成功，但使用基于 177Lu 的 PSMA 放射性配体进行 RLT 后的治疗反应有限，并且疾病复发不可避免。 此外，尽管 PSMA 阳性 mCRPC，但约 1/3 的患者对基于 177Lu 的 RLT 没有反应。
据推测，目前使用的基于 177Lu 的 PSMA 放射性配体对宏观肿瘤、特别是微观转移瘤的吸收剂量传递不足是这些患者治疗失败的原因。 SibuDAB 是一种新型长循环 PSMA 配体，与铽 161 (161Tb) 结合在临床前环境中成功进行了测试，铽 161 不仅发射 β 粒子，还发射转换电子和俄歇电子，因此，释放的能量提高 2-4 倍显微肿瘤的吸收剂量超过177Lu。
因此，研究人员建议通过使用 161Tb 标记的长循环配体 (SibuDAB) 来增强 PSMA 靶向 RLT 的功效。 研究人员预计 161Tb-SibuDAB 会表现出增加和/或延长肿瘤摄取，并具有更高的能量沉积（由于短程俄歇电子），从而导致高线性能量转移 (LET)，从而产生相对的生物有效性。 161Tb-SibuDAB 不仅应将吸收的剂量传递到细胞核（通过 β-辐射），而且还传递到细胞膜和细胞器（通过转换和俄歇电子的发射），这在数学模型中导致 3-与标准 RLT 相比，单个癌细胞的吸收剂量增加了 4 倍。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Damian Wild, MD
- 电话号码：+41 61 328 66 83
- 邮箱：damian.wild@usb.ch
研究联系人备份
- 姓名：Alin Chirindel, MD
- 电话号码：+41 61 328 63 75
- 邮箱：alin.chirindel@usb.ch
学习地点
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Basel、瑞士、4031
- 招聘中
- University Hospital Basel
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接触：
- Alin Chirindel, MD
- 电话号码：+41 61 328 63 75
- 邮箱：alin.chirindel@usb.ch
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接触：
- Guillaume Nicolas, MD
- 电话号码：+41 61 265 47 02
- 邮箱：guillaume.nicolas@usb.ch
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署同意书
- 年龄>18岁的男性患者
- 177Lu-PSMA-I&T RLT 的临床指征（雄激素受体信号通路抑制剂和紫杉类化疗后进行性 PSMA 阳性 mCRPC 患者或不适合化疗的患者）
- 患者将在接受 177Lu-PSMA-I&T (SoC) 积极治疗期间以及完成 177Lu-PSMA-I&T RLT 的前两个周期后被纳入 Ia 期
- PSMA PET/CT 上至少有 3 个可测量的肿瘤（>1.5 cm）且具有足够强的 PSMA 摄取（SUVmax>20）
- ECOG 表现状态：0-1
- 血液参数：a) 白细胞≥3G/L； b) 血红蛋白≥100g/L； c) 血小板≥100G/L
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) > 45 毫升/分钟
- 白蛋白 > 25 克/升
- ALT、AST、AP：≤标准值上限的5倍
- 胆红素≤2倍标准值上限
- 对于未进行绝育手术（睾丸切除术或输精管切除术）的男性患者，在 RLT 期间以及 RLT 完成后 4 个月内必须采取适当的避孕措施。 可接受的避孕方法包括禁欲或双重避孕方法：激素避孕药（口服、透皮、植入或注射）与屏障方法（螺旋、避孕套、隔膜）相结合
排除标准：
- 之前的 PSMA 目标 RLT（第 Ia 部分中的第 2 个周期除外）
- PSMA 阴性（或 PSMA 阴性/FDG 阳性）疾病
- 已知对 DOTA、DOTAGA、尿素类似物或 177Lu-PSMA-I&T 或 161Tb-SibuDAB 解决方案的任何成分/配方不耐受。
- 筛选访视时持续感染或过去 4 周内发生严重感染
- 在访视 1 第 1 天之前的最后 60 天内服用过另一种研究产品
- 在所用放射性药物的放射性核素的 8 个半衰期期间以及正在进行的研究期间，预先或计划施用治疗性放射性药物
- 纳入研究前过去 3 个月内接受过任何涉及骨髓的广泛放射治疗
- 入组前最后 4 周接受过化疗
- 任何未受控制的重大医疗、精神或外科疾病（活动性感染、不稳定型心绞痛、心律失常、高血压控制不良、糖尿病控制不良 [HbA1c ≥ 9%]、未控制的充血性心脏病等）或可能危及健康的实验室检查结果患者的安全或会限制对研究目标和评估的遵守。 任何妨碍患者理解研究的类型、范围和可能后果的精神状况和/或患者不合作的态度。
- 入组后 5 年内患有除前列腺癌以外的任何恶性肿瘤（完全切除的非黑色素瘤皮肤癌除外）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：跨界A组
交叉设计（n=10，按1:1比例随机分配）。 活动顺序：
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通过外周静脉导管静脉注射 ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) 生理盐水溶液
通过外周静脉导管静脉注射 ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) 生理盐水溶液
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有源比较器：交叉B组
交叉设计（n=10，按1:1比例随机分配）。 活动顺序：
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通过外周静脉导管静脉注射 ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) 生理盐水溶液
通过外周静脉导管静脉注射 ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) 生理盐水溶液
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实验性的：剂量递增研究
该组由 5 个患者组组成，每个组有 3 名患者。
根据现有的 MTD 和 DLT 结果，治疗包括 4 个周期的 161Tb-SibuDAB。
每个治疗周期后进行安全性和有效性评估。
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通过外周静脉导管静脉注射 161Tb-SibuDAB 的生理盐水。 干预包括 4 个周期，间隔 6 周。 161Tb-SibuDAB 进入活性将根据 Ia 期前 3 名患者的剂量测定和毒性数据进行计算。 随后的 3 名患者队列的 161Tb-SibuDAB 活性升级或降级将根据临床和生化安全信息以及进入/先前队列的器官剂量测定结果来确定。 将执行最多 4 个升级或降级步骤。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ia期：肿瘤吸收剂量
大体时间：每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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在同一患者中连续注射 161Tb-SibuDAB 和 177Lu-PSMA I&T 的非治疗测试活性后，中位肿瘤吸收剂量（以 Gy 为单位）的比较。 通过头部、胸部、腹部和骨盆的 SPECT/CT 获得肿瘤吸收剂量，代表肿瘤活动的时间积分（每位患者 3 个肿瘤）。 为避免残留效应，连续两次测试注射之间应间隔至少 21 天。 |
每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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Ib 期：确定 161Tb-SibuDAB 用于 mCRPC RLT 的最佳生物剂量
大体时间：基线以及每次注射后 1 周、2 周和 4 周。长期：RLT 后 6 个月和 12 个月
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确定 161Tb-SibuDAB（以 GBq 计）用于 mCRPC RLT 的最佳生物剂量。
最佳最大耐受剂量/生物剂量将是最高的 161Tb-SibuDAB 注射活性，其引发临床相关不良事件等级 G3（根据 CTCAE 5.0，范围从 G1 到 G5，其中 G1 对应于轻度 AE，G5 对应于 AE 相关）死亡），每组最多 1 名患者/两个组中最多 1 名患者。
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基线以及每次注射后 1 周、2 周和 4 周。长期：RLT 后 6 个月和 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ia 阶段：关键器官中位吸收剂量的估计
大体时间：每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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对同一患者注射非治疗性测试活性的 161Tb-SibuDAB 和 177Lu-PSMA I&T 后关键器官（骨髓、肾脏、唾液腺）中位吸收剂量的估计。
通过头部、胸部、腹部和骨盆的 SPECT/CT 获得临界器官吸收剂量，代表肿瘤活动的时间积分（每位患者 3 个肿瘤）。
在每个时间点收集血样以进行骨髓剂量测定。
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每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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Ia 期：估计肿瘤与关键器官吸收剂量比的中位数
大体时间：每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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对同一患者注射 161Tb-SibuDAB 和 177Lu-PSMA-I&T 测试活性后肿瘤与关键器官吸收剂量比中位数的估计。
潜在的治疗指数将通过每位患者的中位肿瘤剂量（结果 1）与相应的关键器官剂量（结果 3）之间的简单比率来计算。
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每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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Ib 期：4 个周期的 161Tb-SibuDAB RLT 后肿瘤和器官的累积中位吸收剂量
大体时间：每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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中位累积肿瘤吸收剂量将代表接受 161Tb-SibuDAB 治疗性注射活性后的中位肿瘤吸收剂量的 4 个周期总和。
这将根据注射活性进行标准化（以 Gy/GBq 表示）。
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每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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Ib 期：161Tb-SibuDAB RLT 的“治疗指数”估计。
大体时间：每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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将在完成 161Tb-SibuDAB RLT 后计算累积中位肿瘤吸收剂量和不同关键器官的累积中位剂量之间的简单无线电。
“治疗指数”将被确定为计算的比率的最低值。
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每次注射后 3、24、48 和 168 小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Alin Chirindel, MD、University Hospital, Basel, Switzerland
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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