Thérapie ciblée par radionucléides dans le cancer de la prostate métastatique à l'aide d'un nouveau ligand PSMA radiomarqué au terbium-161 (161Tb-SibuDAB) - Étude de phase Ia/b d'identification/escalade de dose (PROGNOSTICS)
Les chercheurs testeront un nouveau traitement contre le cancer de la prostate. Ce traitement utilise un anticorps marqué avec une petite quantité de matière radioactive. Les chercheurs pensent que le nouvel anticorps pourrait mieux fonctionner que ceux utilisés auparavant.
Dans la première partie de l'étude, les chercheurs compareront le nouveau traitement à l'ancien sur des patients atteints d'un cancer de la prostate en utilisant des doses très faibles, pas assez fortes pour traiter ni provoquer de graves effets indésirables. Chaque patient recevra éventuellement les deux traitements, mais un à la fois.
L'objectif de la deuxième partie de l'étude est de trouver la meilleure dose du nouveau traitement pour les patients. Cela signifie trouver la dose qui offre le plus de bénéfices avec le moins d’effets secondaires.
La performance de différentes méthodes de diagnostic du cancer de la prostate entre également dans le cadre de l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La thérapie par radioligand (RLT) est apparue comme un traitement efficace du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) pour les patients atteints d'une maladie positive à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA). Cela a conduit à l'approbation par la FDA du 177Lu-PSMA-617 (PluvictoTM), un ligand du PSMA radiomarqué avec l'émetteur de particules β, le lutécium-177 (177Lu). Malgré le succès de cette modalité de traitement, la réponse thérapeutique après RLT avec des radioligands PSMA à base de 177Lu est limitée et une rechute de la maladie est inévitable. De plus, environ 1/3 des patients ne répondent pas au RLT à base de 177Lu malgré le mCRPC positif au PSMA.
Il a été émis l'hypothèse que l'administration insuffisante de la dose absorbée aux tumeurs macroscopiques et, en particulier, aux métastases microscopiques avec les radioligands PSMA à base de 177Lu actuellement utilisés est la raison de l'échec du traitement chez ces patients. SibuDAB, un nouveau ligand PSMA à longue circulation, a été testé avec succès en milieu préclinique en combinaison avec le terbium-161 (161 To) qui émet non seulement des particules β, mais également des électrons de conversion et Auger et, par conséquent, délivre 2 à 4 fois plus de particules. doses absorbées aux tumeurs microscopiques supérieures à 177Lu.
Les chercheurs proposent donc d'améliorer l'efficacité du RLT ciblant le PSMA en utilisant le ligand à longue circulation (SibuDAB) marqué au 161Tb. Les chercheurs s'attendent à ce que 161Tb-SibuDAB présente une absorption tumorale accrue et/ou prolongée avec un dépôt d'énergie plus élevé (en raison des électrons Auger à courte portée), ce qui entraîne un transfert d'énergie linéaire (LET) élevé et, par conséquent, une efficacité biologique relative. Le 161Tb-SibuDAB devrait non seulement délivrer la dose absorbée au noyau cellulaire (via le rayonnement β--), mais également à la membrane cellulaire et aux organites (par l'émission d'électrons de conversion et Auger), ce qui, dans les modèles mathématiques, conduit à un 3- Dose absorbée par des cellules cancéreuses uniques multipliée par 4 par rapport au RLT standard.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Damian Wild, MD
- Numéro de téléphone: +41 61 328 66 83
- E-mail: damian.wild@usb.ch
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Alin Chirindel, MD
- Numéro de téléphone: +41 61 328 63 75
- E-mail: alin.chirindel@usb.ch
Lieux d'étude
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Basel, Suisse, 4031
- Recrutement
- University Hospital Basel
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Contact:
- Alin Chirindel, MD
- Numéro de téléphone: +41 61 328 63 75
- E-mail: alin.chirindel@usb.ch
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Contact:
- Guillaume Nicolas, MD
- Numéro de téléphone: +41 61 265 47 02
- E-mail: guillaume.nicolas@usb.ch
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Formulaire de consentement signé
- Patients de sexe masculin âgés de > 18 ans
- Indication clinique du RLT avec 177Lu-PSMA-I&T (patients mCRPC positifs au PSMA progressif après un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs androgènes et une chimiothérapie à base de taxanes ou patient inapte à la chimiothérapie)
- Les patients seront inclus dans la phase Ia alors qu'ils sont sous traitement actif avec 177Lu-PSMA-I&T (SoC) et après avoir terminé les deux premiers cycles de 177Lu-PSMA-I&T RLT.
- Au moins 3 tumeurs mesurables en TEP/TDM PSMA (> 1,5 cm) avec une captation PSMA suffisamment intense (SUVmax > 20)
- Statut de performance ECOG : 0-1
- Paramètres sanguins : a) Leucocytes ≥ 3 G/L ; b) Hémoglobine ≥ 100 g/L ; c) Thrombocytes ≥ 100 G/L
- Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 45 ml/min
- Albumine > 25 g/L
- ALT, AST, AP : ≤ 5 fois la valeur standard supérieure
- Bilirubine ≤ 2 fois la valeur standard supérieure
- Pour les patients de sexe masculin qui ne sont pas stérilisés chirurgicalement (orchidectomie ou vasectomie), des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant le RLT et jusqu'à 4 mois après la fin du RLT. Comme contraceptif acceptable, compter l'abstinence sexuelle ou les méthodes de double contraception : contraceptif hormonal (oral, transdermique, implants ou injections) en association avec des méthodes barrières (spirale, préservatif, diaphragme).
Critère d'exclusion:
- RLT antérieur ciblé PSMA (sauf pour les 2 premiers cycles de la partie Ia)
- Maladie PSMA négatif (ou PSMA négatif / FDG positif)
- Intolérance connue au DOTA, au DOTAGA, aux analogues à base d'urée ou à l'un des composants/formulation des solutions 177Lu-PSMA-I&T ou 161Tb-SibuDAB.
- Infection en cours lors de la visite de dépistage ou infection grave au cours des 4 dernières semaines
- Administration d'un autre produit expérimental au cours des 60 derniers jours précédant la visite 1, jour 1
- Administration préalable ou planifiée d'un radiopharmaceutique thérapeutique pendant 8 demi-vies du radionucléide du radiopharmaceutique utilisé, également pendant l'étude en cours
- Toute radiothérapie étendue impliquant la moelle osseuse au cours des 3 derniers mois précédant l'inclusion à l'étude
- Chimiothérapie au cours des 4 dernières semaines avant l'inclusion
- Toute condition médicale, psychiatrique ou chirurgicale importante non contrôlée (infection active, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, hypertension mal contrôlée, diabète sucré mal contrôlé [HbA1c ≥ 9 %], cardiopathie congestive non contrôlée, etc.) ou tout résultat de laboratoire susceptible de compromettre le la sécurité du patient ou qui limiterait le respect des objectifs et des évaluations de l'étude. Tout état mental qui empêche le patient de comprendre le type, l'étendue et les conséquences possibles de l'étude et/ou une attitude non coopérative de la part du patient.
- Antécédents actuels de tumeur maligne autre que le cancer de la prostate dans les 5 ans suivant l'inscription, à l'exception du cancer de la peau non mélanique entièrement réséqué.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Groupe croisé A
Conception croisée (n = 10, allocation aléatoire selon un rapport de 1 : 1). Ordre des événements :
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Injection intraveineuse via un cathéter veineux périphérique de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) dans une solution saline
Injection intraveineuse via un cathéter veineux périphérique de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) dans une solution saline
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Comparateur actif: Groupe croisé B
Conception croisée (n = 10, allocation aléatoire selon un rapport de 1 : 1). Ordre des événements :
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Injection intraveineuse via un cathéter veineux périphérique de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) dans une solution saline
Injection intraveineuse via un cathéter veineux périphérique de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) dans une solution saline
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Expérimental: Étude sur l'augmentation de la dose
Bras composé de 5 cohortes de patients chacune avec 3 patients.
Le traitement consiste en 4 cycles de 161 To-SibuDAB basés sur les résultats MTD et DLT disponibles.
Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité effectuée après chaque cycle de thérapie.
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Injection intraveineuse via un cathéter veineux périphérique de 161Tb-SibuDAB dans une solution saline. L'intervention comprend 4 cycles à 6 semaines d'intervalle. L'activité d'entrée du 161Tb-SibuDAB sera calculée sur la base des données de dosimétrie et de toxicité des 3 premiers patients de la phase Ia de l'étude. L'activité accrue ou réduite du 161Tb-SibuDAB pour les cohortes de 3 patients suivantes sera déterminée sur la base des informations de sécurité clinique et biochimique et des résultats de dosimétrie des organes de la cohorte d'entrée/précédente. Jusqu'à 4 étapes d'escalade ou de désescalade seront effectuées. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase Ia : dose absorbée par la tumeur
Délai: 3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Comparaison de la dose médiane absorbée par la tumeur, en Gy, après des injections séquentielles d'activité de test non thérapeutique de 161Tb-SibuDAB et 177Lu-PSMA I&T chez les mêmes patients. La dose absorbée par la tumeur est obtenue par SPECT/CT de la tête, du thorax, de l'abdomen et du bassin et représente l'activité tumorale intégrée dans le temps (3 tumeurs par patient). Pour éviter les effets résiduels, une période d'au moins 21 jours sera prévue entre les deux injections tests consécutives. |
3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Phase Ib : Identification de la dose biologique optimale de 161Tb-SibuDAB pour le mCRPC RLT
Délai: au départ et 1 semaine, 2 semaines et 4 semaines après chaque injection. Long terme : 6 et 12 mois après RLT
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Identification de la dose biologique optimale de 161Tb-SibuDAB, en GBq, pour mCRPC RLT.
La dose maximale tolérée/dose biologique optimale sera l'activité injectée de 161 Tb-SibuDAB la plus élevée qui provoque un événement indésirable cliniquement pertinent de grade G3 (selon CTCAE 5.0, allant de G1 à G5 où G1 correspond à un EI léger et G5 correspond à un EI lié. décès) au maximum 1 patient par cohorte / 1 patient dans deux cohortes.
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au départ et 1 semaine, 2 semaines et 4 semaines après chaque injection. Long terme : 6 et 12 mois après RLT
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase Ia : Estimation des doses médianes absorbées dans les organes critiques
Délai: 3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Estimation des doses médianes absorbées aux organes critiques (moelle osseuse, rein, glande salivaire) après injection d'une activité de test non thérapeutique de 161Tb-SibuDAB et 177Lu-PSMA I&T chez les mêmes patients.
La dose absorbée par l'organe critique est obtenue par SPECT/CT de la tête, du thorax, de l'abdomen et du bassin et représente l'activité tumorale intégrée dans le temps (3 tumeurs par patient).
Des échantillons de sang sont prélevés à chaque instant pour permettre la dosimétrie de la moelle osseuse.
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3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Phase Ia : Estimation des rapports médians de dose absorbée entre la tumeur et l'organe critique
Délai: 3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Estimation des rapports médians de dose absorbée tumeur/organe critique après des injections d'activité de test de 161Tb-SibuDAB et de 177Lu-PSMA-I&T chez le même patient.
L'indice thérapeutique potentiel sera calculé en prenant le simple rapport entre les doses médianes à la tumeur (résultat 1) et les doses aux organes critiques correspondantes (résultat 3) chez chaque patient.
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3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Phase Ib : doses médianes cumulées absorbées par les tumeurs et les organes après 4 cycles de 161 Tb-SibuDAB RLT
Délai: 3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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La dose cumulée médiane absorbée par la tumeur représentera la somme sur 4 cycles de la dose médiane absorbée par la tumeur après avoir reçu l'activité thérapeutique injectée de 161Tb-SibuDAB.
Celle-ci sera normalisée à l'activité injectée (exprimée en Gy/GBq).
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3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Phase Ib : Estimation de « l'indice thérapeutique » pour 161Tb-SibuDAB RLT.
Délai: 3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Des radios simples seront calculées entre la dose médiane cumulée absorbée par la tumeur et les doses médianes cumulées de différents organes critiques après l'achèvement du 161Tb-SibuDAB RLT.
L'« indice thérapeutique » sera identifié comme la valeur la plus basse des ratios calculés.
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3, 24, 48 et 168 heures après chaque injection
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alin Chirindel, MD, University Hospital, Basel, Switzerland
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2023-01868; th23Nicolas
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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