Terapia radionuclídica direcionada no câncer de próstata metastático usando um novo ligante de PSMA radiomarcado com térbio-161 (161Tb-SibuDAB) - estudo de fase Ia/b de identificação/escalonamento de dose (PROGNOSTICS)
Os pesquisadores testarão um novo tratamento para o câncer de próstata. Este tratamento utiliza um anticorpo marcado com uma pequena quantidade de material radioativo. Os investigadores acreditam que o novo anticorpo pode funcionar melhor do que os utilizados anteriormente.
Na primeira parte do estudo, os investigadores irão comparar o novo tratamento com o antigo em pacientes com cancro da próstata, utilizando doses muito baixas, não suficientemente fortes para tratar nem para causar fortes reações adversas. Cada paciente eventualmente receberá os dois tratamentos, mas um de cada vez.
O objetivo da segunda parte do estudo é encontrar a melhor dose do novo tratamento para os pacientes. Isto significa encontrar a dose que oferece mais benefícios com menos efeitos colaterais.
O desempenho de diferentes métodos de diagnóstico do câncer de próstata também está no escopo do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A terapia com radioligantes (RLT) surgiu como um tratamento eficaz do câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) para aqueles pacientes com doença positiva para antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). Isto levou à aprovação da FDA do 177Lu-PSMA-617 (PluvictoTM), um ligante PSMA radiomarcado com o emissor de partículas β lutécio-177 (177Lu). Apesar do sucesso desta modalidade de tratamento, a resposta terapêutica após RLT com radioligantes PSMA baseados em 177Lu é limitada e a recidiva da doença é inevitável. Além disso, aproximadamente 1/3 dos pacientes não responde ao RLT baseado em 177Lu, apesar do mCRPC positivo para PSMA.
Foi levantada a hipótese de que a administração insuficiente da dose absorvida a tumores macroscópicos e, em particular, a metástases microscópicas com radioligandos PSMA baseados em 177Lu actualmente utilizados é a razão para a falha do tratamento nestes pacientes. SibuDAB, um novo ligante de PSMA de longa circulação, foi testado com sucesso no ambiente pré-clínico em combinação com térbio-161 (161Tb) que emite não apenas partículas β, mas também elétrons de conversão e Auger e, portanto, fornece 2 a 4 vezes mais doses absorvidas para tumores microscópicos do que 177Lu.
Os pesquisadores, portanto, propõem aumentar a eficácia do RLT direcionado ao PSMA usando o ligante de longa circulação (SibuDAB) marcado com 161Tb. Os pesquisadores esperam que o 161Tb-SibuDAB exiba captação aumentada e/ou prolongada do tumor com uma maior deposição de energia (devido aos elétrons Auger de curto alcance), resultando em uma alta transferência de energia linear (LET) e, portanto, em relativa eficácia biológica. 161Tb-SibuDAB não deve apenas entregar a dose absorvida ao núcleo celular (via radiação β--), mas também à membrana celular e organelas (através da emissão de conversão e elétrons Auger) o que, em modelos matemáticos, leva a um 3- Dose absorvida 4 vezes maior para células cancerígenas individuais em comparação com o RLT padrão.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Damian Wild, MD
- Número de telefone: +41 61 328 66 83
- E-mail: damian.wild@usb.ch
Estude backup de contato
- Nome: Alin Chirindel, MD
- Número de telefone: +41 61 328 63 75
- E-mail: alin.chirindel@usb.ch
Locais de estudo
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Basel, Suíça, 4031
- Recrutamento
- University Hospital Basel
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Contato:
- Alin Chirindel, MD
- Número de telefone: +41 61 328 63 75
- E-mail: alin.chirindel@usb.ch
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Contato:
- Guillaume Nicolas, MD
- Número de telefone: +41 61 265 47 02
- E-mail: guillaume.nicolas@usb.ch
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Termo de consentimento assinado
- Pacientes do sexo masculino com idade > 18 anos
- Indicação clínica para RLT com 177Lu-PSMA-I&T (pacientes com mCRPC positivo para PSMA progressivo após inibidor da via de sinalização do receptor de andrógeno e quimioterapia à base de taxano ou paciente impróprio para quimioterapia)
- Os pacientes serão incluídos na Fase Ia enquanto estiverem sob terapia ativa com 177Lu-PSMA-I&T (SoC) e após terem completado os dois primeiros ciclos de 177Lu-PSMA-I&T RLT
- Pelo menos 3 tumores mensuráveis em PSMA PET/CT (>1,5 cm) com captação de PSMA suficientemente intensa (SUVmax>20)
- Status de desempenho ECOG: 0-1
- Parâmetros sanguíneos: a) Leucócitos ≥ 3 G/L; b) Hemoglobina ≥ 100 g/L; c) Trombócitos ≥ 100 G/L
- Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 45 ml/min
- Albumina > 25 g/L
- ALT, AST, AP: ≤ 5 vezes o valor padrão superior
- Bilirrubina ≤ 2 vezes o valor padrão superior
- Para pacientes do sexo masculino que não são esterilizados cirurgicamente (orquiectomia ou vasectomia), medidas contraceptivas apropriadas devem ser tomadas durante a RLT e até 4 meses após a conclusão da RLT. Como contraceptivo aceitável, conte a abstinência sexual ou métodos contraceptivos duplos: contraceptivos hormonais (oral, transdérmico, implantes ou injeções) em combinação com métodos de barreira (espiral, preservativo, diafragma)
Critério de exclusão:
- RLT anterior direcionado ao PSMA (exceto para os 2 primeiros ciclos na Parte Ia)
- Doença PSMA negativa (ou PSMA negativa / FDG positiva)
- Intolerância conhecida contra DOTA, DOTAGA, análogos à base de ureia ou contra qualquer um dos componentes/formulação das soluções 177Lu-PSMA-I&T ou 161Tb-SibuDAB.
- Infecção contínua na consulta de triagem ou infecção grave nas últimas 4 semanas
- Administração de outro produto sob investigação nos últimos 60 dias antes da Visita 1 Dia 1
- Administração prévia ou planejada de um radiofármaco terapêutico durante 8 meias-vidas do radionuclídeo do radiofármaco utilizado, também durante o estudo em andamento
- Qualquer radioterapia extensa envolvendo medula óssea nos últimos 3 meses antes da inclusão no estudo
- Quimioterapia nas últimas 4 semanas antes da inclusão
- Qualquer condição médica, psiquiátrica ou cirúrgica significativa não controlada (infecção ativa, angina de peito instável, arritmia cardíaca, hipertensão mal controlada, diabetes mellitus mal controlada [HbA1c ≥ 9%], doença cardíaca congestiva não controlada, etc.) ou achados laboratoriais que possam comprometer o segurança do paciente ou que limitasse o cumprimento dos objetivos e avaliações do estudo. Quaisquer condições mentais que impeçam o paciente de compreender o tipo, extensão e possíveis consequências do estudo e/ou atitude não cooperativa do paciente.
- História atual de qualquer malignidade que não seja câncer de próstata dentro de 5 anos após a inscrição, exceto câncer de pele não melanoma totalmente ressecado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Grupo Cruzado A
Desenho cruzado (n=10, alocação aleatória na proporção de 1:1). Ordem do evento:
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Injeção intravenosa via cateter venoso periférico de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) em solução salina
Injeção intravenosa via cateter venoso periférico de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) em solução salina
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Comparador Ativo: Cruzamento Grupo B
Desenho cruzado (n=10, alocação aleatória na proporção de 1:1). Ordem do evento:
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Injeção intravenosa via cateter venoso periférico de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) em solução salina
Injeção intravenosa via cateter venoso periférico de ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) em solução salina
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Experimental: Estudo de escalonamento de dose
Braço composto por coortes de 5 pacientes, cada uma com 3 pacientes.
O tratamento consiste em 4 ciclos de 161Tb-SibuDAB com base nos resultados disponíveis de MTD e DLT.
Avaliação de segurança e eficácia realizada após cada ciclo de terapia.
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Injeção intravenosa via cateter venoso periférico de 161Tb-SibuDAB em solução salina. A intervenção compreende 4 ciclos com intervalos de 6 semanas. A atividade de entrada 161Tb-SibuDAB será calculada com base nos dados de dosimetria e toxicidade dos primeiros 3 pacientes na Fase Ia do estudo. A atividade escalonada ou desescalada de 161Tb-SibuDAB para as coortes subsequentes de 3 pacientes será determinada com base nas informações de segurança clínica e bioquímica e nos resultados de dosimetria de órgãos da coorte de entrada/anterior. Serão realizadas até 4 etapas de escalonamento ou desescalonamento. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fase Ia: Dose absorvida pelo tumor
Prazo: 3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Comparação da dose mediana absorvida pelo tumor, em Gy, após injeções sequenciais de atividade de teste não terapêutico de 161Tb-SibuDAB e 177Lu-PSMA I&T nos mesmos pacientes. A dose absorvida pelo tumor é obtida por SPECT/CT de cabeça, tórax, abdômen e pelve e representa a atividade tumoral integrada no tempo (3 tumores por paciente). Para evitar efeitos secundários, será permitido um período de pelo menos 21 dias entre as duas injeções de teste consecutivas. |
3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Fase Ib: Identificação da dose biológica ideal de 161Tb-SibuDAB para mCRPC RLT
Prazo: linha de base e 1 semana, 2 semanas e 4 semanas após cada injeção. Longo prazo: 6 e 12 meses após RLT
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Identificação da dose biológica ideal de 161Tb-SibuDAB, em GBq, para mCRPC RLT.
A dose máxima tolerada/dose biológica ideal será a atividade injetada de 161Tb-SibuDAB mais alta que provoca um evento adverso clinicamente relevante grau G3 (de acordo com CTCAE 5.0, variando de G1 a G5, onde G1 corresponde a EA leve e G5 corresponde a EA relacionado morte) em no máximo 1 paciente por coorte/1 paciente em duas coortes.
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linha de base e 1 semana, 2 semanas e 4 semanas após cada injeção. Longo prazo: 6 e 12 meses após RLT
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fase Ia: Estimativa de doses absorvidas médias de órgãos críticos
Prazo: 3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Estimativa das doses medianas absorvidas em órgãos críticos (medula óssea, rim, glândula salivar) após a injeção de uma atividade de teste não terapêutica de 161Tb-SibuDAB e 177Lu-PSMA I&T nos mesmos pacientes.
A dose crítica absorvida pelo órgão é obtida por SPECT/CT de cabeça, tórax, abdômen e pelve e representa a atividade tumoral integrada no tempo (3 tumores por paciente).
Amostras de sangue são coletadas em cada momento para permitir a dosimetria da medula óssea.
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3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Fase Ia: Estimativa das proporções medianas de dose absorvida entre tumor e órgão crítico
Prazo: 3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Estimativa das proporções médias de dose absorvida entre tumor e órgão crítico após injeções de atividade de teste de 161Tb-SibuDAB e 177Lu-PSMA-I&T no mesmo paciente.
O índice terapêutico potencial será calculado pela razão simples entre as doses medianas do tumor (Resultado 1) e as doses críticas correspondentes nos órgãos (Resultado 3) em cada paciente.
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3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Fase Ib: Doses cumulativas medianas absorvidas por tumor e órgãos após 4 ciclos de 161Tb-SibuDAB RLT
Prazo: 3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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A dose cumulativa mediana absorvida pelo tumor representará a soma de 4 ciclos da dose mediana absorvida pelo tumor após receber a atividade terapêutica injetada de 161Tb-SibuDAB.
Isso será normalizado para a atividade injetada (expressa como Gy/GBq).
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3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Fase Ib: Estimativa do "índice de terapia" para 161Tb-SibuDAB RLT.
Prazo: 3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Rádios simples serão calculados entre a dose mediana cumulativa absorvida pelo tumor e as doses medianas cumulativas de diferentes órgãos críticos após a conclusão do 161Tb-SibuDAB RLT.
O “índice de terapia” será identificado como o menor valor para as proporções calculadas.
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3, 24, 48 e 168 horas após cada injeção
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Alin Chirindel, MD, University Hospital, Basel, Switzerland
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2023-01868; th23Nicolas
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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