Gezielte Radionuklidtherapie bei metastasiertem Prostatakrebs unter Verwendung eines neuen, mit Terbium-161 (161Tb-SibuDAB) radioaktiv markierten PSMA-Liganden – Phase-Ia/b-Studie zur Dosisidentifizierung/Eskalation (PROGNOSTICS)
Forscher werden eine neue Behandlung für Prostatakrebs testen. Bei dieser Behandlung wird ein Antikörper verwendet, der mit einer kleinen Menge radioaktivem Material markiert ist. Forscher gehen davon aus, dass der neue Antikörper möglicherweise besser wirkt als die bisher verwendeten.
Im ersten Teil der Studie werden die Forscher die neue Behandlung mit der alten bei Prostatakrebspatienten vergleichen und dabei sehr niedrige Dosen anwenden, die nicht stark genug sind, um zu behandeln oder starke Nebenwirkungen hervorzurufen. Jeder Patient erhält schließlich beide Behandlungen, jedoch eine nach der anderen.
Ziel des zweiten Teils der Studie ist es, die beste Dosis der neuen Behandlung für Patienten zu finden. Das bedeutet, die Dosis zu finden, die den größten Nutzen mit den geringsten Nebenwirkungen bietet.
Die Leistungsfähigkeit verschiedener Methoden zur Prostatakrebsdiagnostik ist ebenfalls Gegenstand der Studie.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die Radioligandentherapie (RLT) hat sich als wirksame Behandlung von metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) für Patienten mit einer Prostata-spezifischen Membranantigen (PSMA)-positiven Erkrankung erwiesen. Dies führte zur FDA-Zulassung von 177Lu-PSMA-617 (PluvictoTM), einem PSMA-Liganden, der mit dem β-Partikelemitter Lutetium-177(177Lu) radioaktiv markiert ist. Trotz des Erfolgs dieser Behandlungsmethode ist das therapeutische Ansprechen nach RLT mit 177Lu-basierten PSMA-Radioliganden begrenzt und ein Krankheitsrückfall unvermeidlich. Darüber hinaus spricht etwa ein Drittel der Patienten trotz PSMA-positivem mCRPC nicht auf 177Lu-basiertes RLT an.
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die unzureichende Abgabe der absorbierten Dosis an makroskopische Tumoren und insbesondere an mikroskopische Metastasen mit derzeit verwendeten PSMA-Radioliganden auf 177Lu-Basis der Grund für das Versagen der Behandlung bei diesen Patienten ist. SibuDAB, ein neuartiger, lang zirkulierender PSMA-Ligand, wurde im präklinischen Umfeld erfolgreich in Kombination mit Terbium-161 (161Tb) getestet, das nicht nur β-Partikel, sondern auch Konversions- und Auger-Elektronen emittiert und somit eine 2- bis 4-fach höhere Abgabe liefert absorbierte Dosen an mikroskopisch kleinen Tumoren als 177Lu.
Die Forscher schlagen daher vor, die Wirksamkeit der auf PSMA abzielenden RLT durch die Verwendung des mit 161Tb markierten langzirkulierenden Liganden (SibuDAB) zu steigern. Die Forscher gehen davon aus, dass 161Tb-SibuDAB eine erhöhte und/oder längere Tumoraufnahme mit einer höheren Energiedeposition (aufgrund der Auger-Elektronen mit kurzer Reichweite) aufweist, was zu einem hohen linearen Energietransfer (LET) und damit zu einer relativen biologischen Wirksamkeit führt. 161Tb-SibuDAB sollte die absorbierte Dosis nicht nur an den Zellkern (über β-Strahlung), sondern auch an die Zellmembran und die Organellen (durch die Emission von Umwandlungs- und Auger-Elektronen) abgeben, was in mathematischen Modellen zu einer 3- 4-fach erhöhte absorbierte Dosis für einzelne Krebszellen im Vergleich zur Standard-RLT.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Damian Wild, MD
- Telefonnummer: +41 61 328 66 83
- E-Mail: damian.wild@usb.ch
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Alin Chirindel, MD
- Telefonnummer: +41 61 328 63 75
- E-Mail: alin.chirindel@usb.ch
Studienorte
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-
Basel, Schweiz, 4031
- Rekrutierung
- University Hospital Basel
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Kontakt:
- Alin Chirindel, MD
- Telefonnummer: +41 61 328 63 75
- E-Mail: alin.chirindel@usb.ch
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Kontakt:
- Guillaume Nicolas, MD
- Telefonnummer: +41 61 265 47 02
- E-Mail: guillaume.nicolas@usb.ch
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Einverständniserklärung unterschrieben
- Männliche Patienten mit einem Alter > 18 Jahre
- Klinische Indikation für RLT mit 177Lu-PSMA-I&T (progressive PSMA-positive mCRPC-Patienten nach Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs und Taxan-basierter Chemotherapie oder Patient, der für eine Chemotherapie nicht geeignet ist)
- Patienten werden in Phase Ia aufgenommen, während sie unter aktiver Therapie mit 177Lu-PSMA-I&T (SoC) stehen und nachdem sie die ersten beiden Zyklen von 177Lu-PSMA-I&T RLT abgeschlossen haben
- Mindestens 3 messbare Tumoren im PSMA-PET/CT (>1,5 cm) mit ausreichend intensiver PSMA-Aufnahme (SUVmax>20)
- ECOG-Leistungsstatus: 0-1
- Blutparameter: a) Leukozyten ≥ 3 G/L; b) Hämoglobin ≥ 100 g/L; c) Thrombozyten ≥ 100 G/L
- Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 45 ml/min
- Albumin > 25 g/L
- ALT, AST, AP: ≤ 5-facher oberer Standardwert
- Bilirubin ≤ 2-facher oberer Standardwert
- Bei männlichen Patienten, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Orchiektomie oder Vasektomie), müssen während der RLT und bis 4 Monate nach Abschluss der RLT geeignete Verhütungsmaßnahmen ergriffen werden. Als akzeptables Verhütungsmittel gelten sexuelle Abstinenz oder doppelte Verhütungsmethoden: hormonelle Verhütungsmittel (oral, transdermal, Implantate oder Injektionen) in Kombination mit Barrieremethoden (Spirale, Kondom, Diaphragma).
Ausschlusskriterien:
- Vorherige auf PSMA ausgerichtete RLT (mit Ausnahme der beiden ersten Zyklen in Teil Ia)
- PSMA-negative (oder PSMA-negative/FDG-positive) Erkrankung
- Bekannte Unverträglichkeit gegenüber DOTA, DOTAGA, Analoga auf Harnstoffbasis oder gegenüber einem der Bestandteile/Formulierungen von 177Lu-PSMA-I&T- oder 161Tb-SibuDAB-Lösungen.
- Anhaltende Infektion beim Screening-Besuch oder schwere Infektion in den letzten 4 Wochen
- Verabreichung eines anderen Prüfpräparats in den letzten 60 Tagen vor Besuch 1, Tag 1
- Vorherige oder geplante Verabreichung eines therapeutischen Radiopharmazeutikums während 8 Halbwertszeiten des Radionuklids des verwendeten Radiopharmazeutikums, auch während der laufenden Studie
- Jede umfangreiche Strahlentherapie mit Beteiligung des Knochenmarks in den letzten 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie
- Chemotherapie in den letzten 4 Wochen vor Aufnahme
- Jeder unkontrollierte erhebliche medizinische, psychiatrische oder chirurgische Zustand (aktive Infektion, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schlecht eingestellter Bluthochdruck, schlecht eingestellter Diabetes mellitus [HbA1c ≥ 9 %], unkontrollierte kongestive Herzerkrankung usw.) oder Laborbefunde, die die Erkrankung gefährden könnten die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Einhaltung der Ziele und Bewertungen der Studie einschränken würde. Alle psychischen Zustände, die den Patienten daran hindern, die Art, den Umfang und die möglichen Folgen der Studie zu verstehen, und/oder eine unkooperative Haltung des Patienten.
- Aktuelle Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als Prostatakrebs innerhalb von 5 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme von vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Cross-Over-Gruppe A
Cross-Over-Design (n=10, zufällige Zuteilung im Verhältnis 1:1). Reihenfolge der Veranstaltung:
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Intravenöse Injektion über einen peripheren Venenkatheter von ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) in Kochsalzlösung
Intravenöse Injektion über einen peripheren Venenkatheter von ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) in Kochsalzlösung
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Aktiver Komparator: Cross-Over-Gruppe B
Cross-Over-Design (n=10, zufällige Zuteilung im Verhältnis 1:1). Reihenfolge der Veranstaltung:
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Intravenöse Injektion über einen peripheren Venenkatheter von ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) in Kochsalzlösung
Intravenöse Injektion über einen peripheren Venenkatheter von ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) in Kochsalzlösung
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Experimental: Dosiseskalationsstudie
Arm bestehend aus 5 Patientenkohorten mit jeweils 3 Patienten.
Die Behandlung besteht aus 4 Zyklen 161Tb-SibuDAB basierend auf den verfügbaren MTD- und DLT-Ergebnissen.
Nach jedem Therapiezyklus wird eine Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung durchgeführt.
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Intravenöse Injektion von 161Tb-SibuDAB in Kochsalzlösung über einen peripheren Venenkatheter. Der Eingriff umfasst 4 Zyklen im Abstand von 6 Wochen. Die 161Tb-SibuDAB-Eintrittsaktivität wird basierend auf Dosimetrie- und Toxizitätsdaten der ersten drei Patienten in Phase Ia der Studie berechnet. Die eskalierte oder deeskalierte 161Tb-SibuDAB-Aktivität für die nachfolgenden 3-Patienten-Kohorten wird auf der Grundlage der klinischen und biochemischen Sicherheitsinformationen sowie der Ergebnisse der Organdosimetrie der Eintritts-/vorherigen Kohorte bestimmt. Es werden bis zu 4 Eskalations- bzw. Deeskalationsschritte durchgeführt. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Phase Ia: Vom Tumor absorbierte Dosis
Zeitfenster: 3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Vergleich der mittleren vom Tumor absorbierten Dosis in Gy nach aufeinanderfolgenden Injektionen der nicht-therapeutischen Testaktivität von 161Tb-SibuDAB und 177Lu-PSMA I&T bei denselben Patienten. Die vom Tumor absorbierte Dosis wird durch SPECT/CT von Kopf, Thorax, Bauch und Becken ermittelt und stellt die zeitintegrierte Tumoraktivität dar (3 Tumoren pro Patient). Um Verschleppungseffekte zu vermeiden, wird zwischen den beiden aufeinanderfolgenden Testinjektionen ein Zeitraum von mindestens 21 Tagen eingehalten. |
3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Phase Ib: Identifizierung der optimalen biologischen Dosis von 161Tb-SibuDAB für mCRPC RLT
Zeitfenster: Ausgangswert und 1 Woche, 2 Wochen und 4 Wochen nach jeder Injektion. Langfristig: 6 und 12 Monate nach RLT
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Ermittlung der optimalen biologischen Dosis von 161Tb-SibuDAB in GBq für mCRPC RLT.
Die optimale maximal tolerierte Dosis/biologische Dosis ist die höchste injizierte 161Tb-SibuDAB-Aktivität, die ein klinisch relevantes unerwünschtes Ereignis vom Grad G3 hervorruft (gemäß CTCAE 5.0, im Bereich von G1 bis G5, wobei G1 einer leichten UE und G5 einer UE-bedingten UE entspricht). Tod) bei maximal 1 Patient pro Kohorte / 1 Patient in zwei Kohorten.
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Ausgangswert und 1 Woche, 2 Wochen und 4 Wochen nach jeder Injektion. Langfristig: 6 und 12 Monate nach RLT
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Phase Ia: Schätzung der mittleren absorbierten Dosen kritischer Organe
Zeitfenster: 3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Schätzung der mittleren absorbierten Dosen kritischer Organe (Knochenmark, Niere, Speicheldrüse) nach Injektion einer nicht-therapeutischen Testaktivität von 161Tb-SibuDAB und 177Lu-PSMA I&T bei denselben Patienten.
Die absorbierte kritische Organdosis wird durch SPECT/CT von Kopf, Thorax, Bauch und Becken ermittelt und stellt die zeitintegrierte Tumoraktivität dar (3 Tumoren pro Patient).
Zu jedem Zeitpunkt werden Blutproben entnommen, um eine Knochenmarkdosimetrie zu ermöglichen.
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3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Phase Ia: Schätzung der mittleren absorbierten Dosisverhältnisse zwischen Tumor und kritischem Organ
Zeitfenster: 3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Schätzung des mittleren Verhältnisses der absorbierten Tumor-zu-kritischen Organdosis nach Testaktivitätsinjektionen von 161Tb-SibuDAB und 177Lu-PSMA-I&T bei demselben Patienten.
Der potenzielle therapeutische Index wird anhand des einfachen Verhältnisses zwischen den mittleren Tumordosen (Ergebnis 1) und den entsprechenden kritischen Organdosen (Ergebnis 3) bei jedem Patienten berechnet.
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3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Phase Ib: Kumulative mittlere Tumor- und Organ-absorbierte Dosen nach 4 Zyklen 161Tb-SibuDAB RLT
Zeitfenster: 3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Die mittlere kumulative vom Tumor absorbierte Dosis stellt die 4-Zyklen-Summe der mittleren vom Tumor absorbierten Dosis nach Erhalt der therapeutischen injizierten Aktivität von 161Tb-SibuDAB dar.
Dies wird auf die injizierte Aktivität normalisiert (ausgedrückt als Gy/GBq).
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3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Phase Ib: Schätzung des „Therapieindex“ für 161Tb-SibuDAB RLT.
Zeitfenster: 3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Einfache Radios werden zwischen der kumulativen mittleren vom Tumor absorbierten Dosis und den kumulativen mittleren Dosen verschiedener kritischer Organe nach Abschluss der 161Tb-SibuDAB RLT berechnet.
Der „Therapieindex“ wird als niedrigster Wert für die berechneten Verhältnisse ermittelt.
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3, 24, 48 und 168 Stunden nach jeder Injektion
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Alin Chirindel, MD, University Hospital, Basel, Switzerland
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2023-01868; th23Nicolas
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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