Terapia con radionúclidos dirigida en el cáncer de próstata metastásico utilizando un nuevo ligando de PSMA radiomarcado con terbio-161 (161Tb-SibuDAB): estudio de fase Ia/b de identificación/escalamiento de dosis (PROGNOSTICS)
Los investigadores probarán un nuevo tratamiento para el cáncer de próstata. Este tratamiento utiliza un anticuerpo marcado con una pequeña cantidad de material radiactivo. Los investigadores creen que el nuevo anticuerpo podría funcionar mejor que los utilizados anteriormente.
En la primera parte del estudio, los investigadores compararán el nuevo tratamiento con el antiguo en pacientes con cáncer de próstata utilizando dosis muy bajas, no lo suficientemente fuertes para tratar ni para causar reacciones adversas fuertes. Cada paciente eventualmente recibirá ambos tratamientos, pero uno a la vez.
El objetivo de la segunda parte del estudio es encontrar la mejor dosis del nuevo tratamiento para los pacientes. Esto significa encontrar la dosis que ofrezca los mayores beneficios con la menor cantidad de efectos secundarios.
La realización de diferentes métodos de diagnóstico del cáncer de próstata también está dentro del alcance del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La terapia con radioligandos (RLT) ha surgido como un tratamiento eficaz del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) para aquellos pacientes que tienen enfermedad positiva para el antígeno prostático de membrana específico (PSMA). Esto llevó a la aprobación de la FDA de 177Lu-PSMA-617 (PluvictoTM), un ligando de PSMA radiomarcado con el emisor de partículas β lutecio-177(177Lu). A pesar del éxito de esta modalidad de tratamiento, la respuesta terapéutica después del RLT con radioligandos de PSMA basados en 177Lu es limitada y la recaída de la enfermedad es inevitable. Además, aproximadamente 1/3 de los pacientes no responde al RLT basado en 177Lu a pesar de mCRPC positivo para PSMA.
Se ha planteado la hipótesis de que la administración insuficiente de la dosis absorbida a tumores macroscópicos y, en particular, a metástasis microscópicas con los radioligandos de PSMA basados en 177Lu utilizados actualmente, es la razón del fracaso del tratamiento en estos pacientes. SibuDAB, un nuevo ligando de PSMA de larga circulación, se probó con éxito en el entorno preclínico en combinación con terbio-161 (161Tb) que emite no solo partículas β sino también electrones de conversión y Auger y, por lo tanto, ofrece entre 2 y 4 veces más dosis absorbidas a tumores microscópicos que 177Lu.
Por lo tanto, los investigadores proponen mejorar la eficacia del RLT dirigido a PSMA mediante el uso del ligando de circulación prolongada (SibuDAB) marcado con 161Tb. Los investigadores esperan que 161Tb-SibuDAB muestre una captación tumoral aumentada y/o prolongada con una mayor deposición de energía (debido a los electrones Auger de corto alcance), lo que resulta en una alta transferencia de energía lineal (LET) y, por lo tanto, una efectividad biológica relativa. 161Tb-SibuDAB no solo debe entregar la dosis absorbida al núcleo celular (a través de radiación β), sino también a la membrana celular y los orgánulos (a través de la emisión de conversión y electrones Auger), lo que, en modelos matemáticos, conduce a un 3- Dosis absorbida 4 veces mayor en células cancerosas individuales en comparación con el RLT estándar.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Damian Wild, MD
- Número de teléfono: +41 61 328 66 83
- Correo electrónico: damian.wild@usb.ch
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Alin Chirindel, MD
- Número de teléfono: +41 61 328 63 75
- Correo electrónico: alin.chirindel@usb.ch
Ubicaciones de estudio
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Basel, Suiza, 4031
- Reclutamiento
- University Hospital Basel
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Contacto:
- Alin Chirindel, MD
- Número de teléfono: +41 61 328 63 75
- Correo electrónico: alin.chirindel@usb.ch
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Contacto:
- Guillaume Nicolas, MD
- Número de teléfono: +41 61 265 47 02
- Correo electrónico: guillaume.nicolas@usb.ch
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Formulario de consentimiento firmado
- Pacientes masculinos con edad > 18 años.
- Indicación clínica para RLT con 177Lu-PSMA-I&T (pacientes con mCRPC positivo para PSMA progresivo después de un inhibidor de la vía de señalización del receptor de andrógenos y quimioterapia basada en taxanos o pacientes no aptos para recibir quimioterapia)
- Los pacientes se incluirán en la Fase Ia mientras estén bajo terapia activa con 177Lu-PSMA-I&T (SoC) y después de haber completado los dos primeros ciclos de 177Lu-PSMA-I&T RLT.
- Al menos 3 tumores medibles en PSMA PET/CT (>1,5 cm) con captación de PSMA suficientemente intensa (SUVmax>20)
- Estado funcional ECOG: 0-1
- Parámetros sanguíneos: a) Leucocitos ≥ 3 G/L; b) Hemoglobina ≥ 100 g/L; c) Trombocitos ≥ 100 G/L
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 45 ml/min
- Albúmina > 25 g/L
- ALT, AST, AP: ≤ 5 veces el valor estándar superior
- Bilirrubina ≤ 2 veces el valor estándar superior
- Para los pacientes masculinos que no están esterilizados quirúrgicamente (orquiectomía o vasectomía), se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el RLT y hasta 4 meses después de completar el RLT. Como anticonceptivo aceptable cuentan la abstinencia sexual o los métodos anticonceptivos dobles: anticonceptivo hormonal (oral, transdérmico, implantes o inyecciones) en combinación con métodos de barrera (espiral, condón, diafragma)
Criterio de exclusión:
- RLT previo dirigido al PSMA (excepto los 2 primeros ciclos de la Parte Ia)
- Enfermedad PSMA negativa (o PSMA negativa / FDG positiva)
- Intolerancia conocida contra DOTA, DOTAGA, análogos a base de urea o contra cualquiera de los componentes/formulación de las soluciones 177Lu-PSMA-I&T o 161Tb-SibuDAB.
- Infección continua en la visita de selección o una infección grave en las últimas 4 semanas
- Administración de otro producto en investigación en los últimos 60 días antes de la Visita 1 Día 1
- Administración previa o planificada de un radiofármaco terapéutico durante 8 vidas medias del radionúclido del radiofármaco utilizado, también durante el estudio en curso.
- Cualquier radioterapia extensa que involucre la médula ósea durante los últimos 3 meses antes de la inclusión en el estudio.
- Quimioterapia en las últimas 4 semanas antes de la inclusión.
- Cualquier condición médica, psiquiátrica o quirúrgica significativa no controlada (infección activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión mal controlada, diabetes mellitus mal controlada [HbA1c ≥ 9%], cardiopatía congestiva no controlada, etc.) o hallazgos de laboratorio que puedan poner en riesgo el la seguridad del paciente o que limitaría el cumplimiento de los objetivos y valoraciones del estudio. Cualquier condición mental que impida al paciente comprender el tipo, alcance y posibles consecuencias del estudio y/o una actitud poco cooperativa por parte del paciente.
- Antecedentes actuales de cualquier neoplasia maligna distinta del cáncer de próstata dentro de los 5 años posteriores a la inscripción, excepto cáncer de piel no melanoma completamente resecado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Grupo cruzado A
Diseño cruzado (n=10, asignación aleatoria en una proporción de 1:1). Orden del evento:
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Inyección intravenosa a través de un catéter venoso periférico de ~1 GBq 161 Tb-SibuDAB (~200 μg/~125 nM) en solución salina
Inyección intravenosa a través de un catéter venoso periférico de ~1 GBq 161 Tb-SibuDAB (~100 μg/~65 nM) en solución salina
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Comparador activo: Grupo cruzado B
Diseño cruzado (n=10, asignación aleatoria en una proporción de 1:1). Orden del evento:
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Inyección intravenosa a través de un catéter venoso periférico de ~1 GBq 161 Tb-SibuDAB (~200 μg/~125 nM) en solución salina
Inyección intravenosa a través de un catéter venoso periférico de ~1 GBq 161 Tb-SibuDAB (~100 μg/~65 nM) en solución salina
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Experimental: Estudio de aumento de dosis
Brazo compuesto por 5 cohortes de pacientes cada una con 3 pacientes.
El tratamiento consta de 4 ciclos de 161Tb-SibuDAB según los hallazgos disponibles de MTD y DLT.
Evaluación de seguridad y eficacia realizada después de cada ciclo de terapia.
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Inyección intravenosa mediante catéter venoso periférico de 161Tb-SibuDAB en solución salina. La intervención consta de 4 ciclos a intervalos de 6 semanas. La actividad de entrada de 161Tb-SibuDAB se calculará en función de los datos de dosimetría y toxicidad de los primeros 3 pacientes en la Fase Ia del estudio. La actividad aumentada o reducida de 161Tb-SibuDAB para las siguientes cohortes de 3 pacientes se determinará en función de la información de seguridad clínica y bioquímica y de los resultados de la dosimetría de órganos de la cohorte de entrada/anterior. Se realizarán hasta 4 pasos de escalada o desescalada. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase Ia: Dosis absorbida por el tumor
Periodo de tiempo: 3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Comparación de la dosis media absorbida por el tumor, en Gy, después de inyecciones secuenciales de actividad de prueba no terapéutica de 161Tb-SibuDAB y 177Lu-PSMA I&T en los mismos pacientes. La dosis absorbida por el tumor se obtiene mediante SPECT/CT de cabeza, tórax, abdomen y pelvis y representa la actividad tumoral integrada en el tiempo (3 tumores por paciente). Para evitar efectos de arrastre, se permitirá un período de al menos 21 días entre las dos inyecciones de prueba consecutivas. |
3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Fase Ib: Identificación de la dosis biológica óptima de 161Tb-SibuDAB para mCRPC RLT
Periodo de tiempo: línea de base y 1 semana, 2 semanas y 4 semanas después de cada inyección. Largo plazo: 6 y 12 meses después del RLT
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Identificación de la dosis biológica óptima de 161Tb-SibuDAB, en GBq, para mCRPC RLT.
La dosis biológica/dosis máxima tolerada óptima será la actividad más alta inyectada de 161Tb-SibuDAB que provoque un evento adverso clínicamente relevante de grado G3 (según CTCAE 5.0, que va de G1 a G5, donde G1 corresponde a EA leve y G5 corresponde a EA relacionados). muerte) en un máximo de 1 paciente por cohorte / 1 paciente en dos cohortes.
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línea de base y 1 semana, 2 semanas y 4 semanas después de cada inyección. Largo plazo: 6 y 12 meses después del RLT
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase Ia: Estimación de las dosis absorbidas medianas en órganos críticos
Periodo de tiempo: 3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Estimación de la mediana de las dosis absorbidas en órganos críticos (médula ósea, riñón, glándula salival) después de la inyección de una actividad de prueba no terapéutica de 161Tb-SibuDAB y 177Lu-PSMA I&T en los mismos pacientes.
La dosis absorbida en órganos críticos se obtiene mediante SPECT/CT de cabeza, tórax, abdomen y pelvis y representa la actividad tumoral integrada en el tiempo (3 tumores por paciente).
Se recolectan muestras de sangre en cada momento para permitir la dosimetría de la médula ósea.
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3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Fase Ia: Estimación de la mediana de las proporciones de dosis absorbidas entre tumor y órgano crítico
Periodo de tiempo: 3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Estimación de la mediana de las proporciones de dosis absorbidas entre tumor y órgano crítico después de las inyecciones de actividad de prueba de 161Tb-SibuDAB y 177Lu-PSMA-I&T en el mismo paciente.
El índice terapéutico potencial se calculará tomando la relación simple entre las dosis medianas del tumor (Resultado 1) y las correspondientes dosis en órganos críticos (Resultado 3) en cada paciente.
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3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Fase Ib: dosis media acumulada absorbida por tumores y órganos después de 4 ciclos de 161Tb-SibuDAB RLT
Periodo de tiempo: 3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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La dosis mediana acumulada absorbida por el tumor representará la suma de 4 ciclos de la mediana de la dosis absorbida por el tumor después de recibir la actividad terapéutica inyectada de 161Tb-SibuDAB.
Esto se normalizará con respecto a la actividad inyectada (expresada como Gy/GBq).
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3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Fase Ib: Estimación del "índice de terapia" para 161Tb-SibuDAB RLT.
Periodo de tiempo: 3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Las radios simples se calcularán entre la dosis mediana acumulada absorbida por el tumor y las dosis medianas acumuladas de diferentes órganos críticos después de completar 161Tb-SibuDAB RLT.
El "índice de terapia" se identificará como el valor más bajo de los índices calculados.
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3, 24, 48 y 168 horas después de cada inyección
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Alin Chirindel, MD, University Hospital, Basel, Switzerland
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2023-01868; th23Nicolas
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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