Terapia mirata con radionuclidi nel cancro della prostata metastatico utilizzando un nuovo ligando PSMA radiomarcato con terbio-161 (161Tb-SibuDAB) - Studio di fase Ia/b di identificazione/escalation della dose (PROGNOSTICS)
I ricercatori testeranno un nuovo trattamento per il cancro alla prostata. Questo trattamento utilizza un anticorpo marcato con una piccola quantità di materiale radioattivo. I ricercatori ritengono che il nuovo anticorpo potrebbe funzionare meglio di quelli utilizzati in precedenza.
Nella prima parte dello studio i ricercatori confronteranno il nuovo trattamento con quello vecchio su pazienti affetti da cancro alla prostata utilizzando dosi molto basse, non abbastanza forti da trattare né da causare forti reazioni avverse. Ogni paziente eventualmente riceverà entrambi i trattamenti, ma uno alla volta.
Lo scopo della seconda parte dello studio è trovare la dose migliore del nuovo trattamento per i pazienti. Ciò significa trovare la dose che offre i maggiori benefici con il minor numero di effetti collaterali.
Nell'ambito dello studio rientrano anche le prestazioni di diversi metodi diagnostici del cancro alla prostata.
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
La terapia con radioligandi (RLT) è emersa come un trattamento efficace del cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) per quei pazienti con malattia positiva all’antigene di membrana prostatico specifico (PSMA). Ciò ha portato all'approvazione da parte della FDA del 177Lu-PSMA-617 (PluvictoTM), un ligando del PSMA radiomarcato con l'emettitore di particelle β lutezio-177 (177Lu). Nonostante il successo di questa modalità di trattamento, la risposta terapeutica dopo RLT con radioligandi PSMA a base di 177Lu è limitata e la recidiva della malattia è inevitabile. Inoltre, circa 1/3 dei pazienti non risponde alla RLT basata su 177Lu nonostante la mCRPC positiva per PSMA.
È stato ipotizzato che l’insufficiente erogazione della dose assorbita ai tumori macroscopici e, in particolare, alle metastasi microscopiche con i radioligandi PSMA a base di 177Lu attualmente utilizzati sia la ragione del fallimento del trattamento in questi pazienti. SibuDAB, un nuovo ligando PSMA a lunga circolazione, è stato testato con successo in ambito preclinico in combinazione con terbio-161 (161Tb) che emette non solo particelle β- ma anche elettroni di conversione ed elettroni Auger e, quindi, fornisce 2-4 volte più dosi assorbite per tumori microscopici superiori a 177Lu.
I ricercatori, pertanto, propongono di migliorare l'efficacia dell'RLT mirato al PSMA utilizzando il ligando a lunga circolazione (SibuDAB) marcato con 161Tb. I ricercatori si aspettano che 161Tb-SibuDAB mostri un assorbimento tumorale aumentato e/o prolungato con una maggiore deposizione di energia (a causa degli elettroni Auger a corto raggio) con conseguente elevato trasferimento lineare di energia (LET) e, quindi, relativa efficacia biologica. 161Tb-SibuDAB non dovrebbe solo fornire la dose assorbita al nucleo cellulare (tramite radiazione β--) ma anche alla membrana cellulare e agli organelli (attraverso l'emissione di elettroni di conversione ed elettroni Auger) che, nei modelli matematici, porta ad un 3- Dose assorbita dalle singole cellule tumorali aumentata di 4 volte rispetto alla RLT standard.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Damian Wild, MD
- Numero di telefono: +41 61 328 66 83
- Email: damian.wild@usb.ch
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Alin Chirindel, MD
- Numero di telefono: +41 61 328 63 75
- Email: alin.chirindel@usb.ch
Luoghi di studio
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Basel, Svizzera, 4031
- University Hospital Basel
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Contatto:
- Alin Chirindel, MD
- Numero di telefono: +41 61 328 63 75
- Email: alin.chirindel@usb.ch
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Contatto:
- Guillaume Nicolas, MD
- Numero di telefono: +41 61 265 47 02
- Email: guillaume.nicolas@usb.ch
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Modulo di consenso firmato
- Pazienti di sesso maschile con età > 18 anni
- Indicazione clinica per RLT con 177Lu-PSMA-I&T (pazienti mCRPC positivi per PSMA progressivi dopo inibitore della via di segnalazione del recettore degli androgeni e chemioterapia a base di taxani o pazienti non idonei alla chemioterapia)
- I pazienti verranno inclusi nella Fase Ia mentre sono in terapia attiva con 177Lu-PSMA-I&T (SoC) e dopo aver completato i primi due cicli di 177Lu-PSMA-I&T RLT
- Almeno 3 tumori misurabili su PSMA PET/CT (>1,5 cm) con assorbimento di PSMA sufficientemente intenso (SUVmax>20)
- Stato della prestazione ECOG: 0-1
- Parametri ematici: a) Leucociti ≥ 3 G/L; b) Emoglobina ≥ 100 g/L; c) Trombociti ≥ 100 G/L
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 45 ml/min
- Albumina > 25 g/L
- ALT, AST, AP: ≤ 5 volte il valore standard superiore
- Bilirubina ≤ 2 volte il valore standard superiore
- Per i pazienti di sesso maschile che non sono stati sterilizzati chirurgicamente (orchiectomia o vasectomia), devono essere adottate misure contraccettive adeguate durante la RLT e fino a 4 mesi dopo il completamento della RLT. Come contraccettivo accettabile si considera l'astinenza sessuale o i metodi contraccettivi doppi: contraccettivi ormonali (orali, transdermici, impianti o iniezioni) in combinazione con metodi di barriera (spirale, preservativo, diaframma)
Criteri di esclusione:
- Precedente RLT mirato al PSMA (ad eccezione dei primi 2 cicli nella Parte Ia)
- Malattia PSMA-negativa (o PSMA-negativa/FDG-positiva).
- Intolleranza nota a DOTA, DOTAGA, analoghi a base di urea o a qualsiasi componente/formulazione delle soluzioni 177Lu-PSMA-I&T o 161Tb-SibuDAB.
- Infezione in corso alla visita di screening o infezione grave nelle ultime 4 settimane
- Somministrazione di un altro prodotto sperimentale negli ultimi 60 giorni prima della Visita 1 Giorno 1
- Somministrazione precedente o programmata di un radiofarmaco terapeutico durante 8 emivite del radionuclide del radiofarmaco utilizzato, anche durante lo studio in corso
- Qualsiasi radioterapia estesa che abbia coinvolto il midollo osseo negli ultimi 3 mesi prima dell'inclusione nello studio
- Chemioterapia nelle ultime 4 settimane prima dell'inclusione
- Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o chirurgica significativa non controllata (infezione attiva, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione scarsamente controllata, diabete mellito scarsamente controllato [HbA1c ≥ 9%], cardiopatia congestizia non controllata, ecc.) o risultati di laboratorio che potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o che limiterebbero il rispetto degli obiettivi e delle valutazioni dello studio. Qualsiasi condizione mentale che impedisca al paziente di comprendere il tipo, l'entità e le possibili conseguenze dello studio e/o un atteggiamento non collaborativo da parte del paziente.
- Anamnesi attuale di qualsiasi tumore maligno diverso dal cancro alla prostata entro 5 anni dall'arruolamento, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma completamente resecato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Gruppo incrociato A
Disegno crossover (n=10, assegnazione casuale con un rapporto 1:1). Ordine degli eventi:
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Iniezione endovenosa tramite catetere venoso periferico di ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) in soluzione salina
Iniezione endovenosa tramite catetere venoso periferico di ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) in soluzione salina
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Comparatore attivo: Gruppo B incrociato
Disegno crossover (n=10, assegnazione casuale con un rapporto 1:1). Ordine degli eventi:
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Iniezione endovenosa tramite catetere venoso periferico di ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~200 μg / ~125 nM) in soluzione salina
Iniezione endovenosa tramite catetere venoso periferico di ~1GBq 161Tb-SibuDAB (~100 μg / ~65 nM) in soluzione salina
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Sperimentale: Studio sull’incremento della dose
Braccio composto da 5 coorti di pazienti ciascuna con 3 pazienti.
Il trattamento consiste in 4 cicli di 161Tb-SibuDAB sulla base dei risultati MTD e DLT disponibili.
Valutazione della sicurezza e dell'efficacia eseguita dopo ogni ciclo di terapia.
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Iniezione endovenosa tramite catetere venoso periferico di 161Tb-SibuDAB in soluzione salina. L'intervento comprende 4 cicli ad intervalli di 6 settimane. L'attività di ingresso di 161Tb-SibuDAB sarà calcolata sulla base dei dati di dosimetria e tossicità dei primi 3 pazienti nella Fase Ia dello studio. L'attività 161Tb-SibuDAB aumentata o ridotta per le successive coorti di 3 pazienti sarà determinata sulla base delle informazioni sulla sicurezza clinica e biochimica e sui risultati della dosimetria degli organi della coorte iniziale/precedente. Verranno eseguiti fino a 4 passaggi di escalation o de-escalation. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Fase Ia: dose assorbita dal tumore
Lasso di tempo: 3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Confronto della dose mediana assorbita dal tumore, in Gy, dopo iniezioni sequenziali di attività di test non terapeutica di 161Tb-SibuDAB e 177Lu-PSMA I&T negli stessi pazienti. La dose assorbita dal tumore è ottenuta mediante SPECT/CT di testa, torace, addome e pelvi e rappresenta l'attività tumorale integrata nel tempo (3 tumori per paziente). Per evitare effetti di trascinamento, sarà consentito un periodo di almeno 21 giorni tra le due iniezioni di prova consecutive. |
3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Fase Ib: Identificazione della dose biologica ottimale di 161Tb-SibuDAB per mCRPC RLT
Lasso di tempo: basale e 1 settimana, 2 settimane e 4 settimane dopo ciascuna iniezione. A lungo termine: 6 e 12 mesi dopo RLT
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Identificazione della dose biologica ottimale di 161Tb-SibuDAB, in GBq, per mCRPC RLT.
La dose massima tollerata/dose biologica ottimale sarà la più alta attività iniettata di 161Tb-SibuDAB che susciti un evento avverso clinicamente rilevante di grado G3 (secondo CTCAE 5.0, compreso tra G1 e G5 dove G1 corrisponde a un evento avverso lieve e G5 corrisponde a un evento avverso correlato morte) in un massimo di 1 paziente per coorte/1 paziente in due coorti.
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basale e 1 settimana, 2 settimane e 4 settimane dopo ciascuna iniezione. A lungo termine: 6 e 12 mesi dopo RLT
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Fase Ia: stima delle dosi medie assorbite dagli organi critici
Lasso di tempo: 3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Stima delle dosi mediane assorbite da organi critici (midollo osseo, rene, ghiandole salivari) dopo l'iniezione di un'attività di test non terapeutica di 161Tb-SibuDAB e 177Lu-PSMA I&T negli stessi pazienti.
La dose critica assorbita dall'organo è ottenuta mediante SPECT/CT di testa, torace, addome e pelvi e rappresenta l'attività tumorale integrata nel tempo (3 tumori per paziente).
I campioni di sangue vengono raccolti in ogni momento per consentire la dosimetria del midollo osseo.
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3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Fase Ia: stima dei rapporti mediani di dose assorbita tra tumore e organo critico
Lasso di tempo: 3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Stima dei rapporti mediani di dose assorbita da tumore a organo critico dopo iniezioni di attività di test di 161Tb-SibuDAB e 177Lu-PSMA-I&T nello stesso paziente.
Il potenziale indice terapeutico sarà calcolato prendendo il semplice rapporto tra le dosi mediane del tumore (risultato 1) e le corrispondenti dosi critiche agli organi (risultato 3) in ciascun paziente.
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3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Fase Ib: dosi mediane cumulative assorbite dal tumore e dagli organi dopo 4 cicli di 161Tb-SibuDAB RLT
Lasso di tempo: 3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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La dose mediana cumulativa assorbita dal tumore rappresenterà la somma di 4 cicli della dose mediana assorbita dal tumore dopo aver ricevuto l’attività terapeutica iniettata di 161Tb-SibuDAB.
Questo sarà normalizzato all'attività iniettata (espressa come Gy/GBq).
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3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Fase Ib: Stima dell'“indice di terapia” per 161Tb-SibuDAB RLT.
Lasso di tempo: 3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Le radio semplici verranno calcolate tra la dose mediana cumulativa assorbita dal tumore e le dosi mediane cumulative di diversi organi critici dopo il completamento di 161Tb-SibuDAB RLT.
L'"indice di terapia" sarà identificato come il valore più basso per i rapporti calcolati.
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3, 24, 48 e 168 ore dopo ciascuna iniezione
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Alin Chirindel, MD, University Hospital, Basel, Switzerland
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2023-01868; th23Nicolas
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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