CAR-T 细胞在系统性 B 细胞介导的自身免疫性疾病中的应用 (CASTLE)

纳入标准：

• 一般的：

  • 受试者必须理解并自愿签署知情同意书，包括数据保护的书面同意，
  • 同意时年满 18 岁的成年人，
  • 充足的肾功能（eGFR > 30 ml/min/m2）、肝功能（无 Child Pugh C）、心脏功能（最差 NYHA III，EF > 30%）和肺功能（FV 和 DLCO > 30%），
  • 男性受试者除非经过手术绝育，否则必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如避孕）。 试验期间使用杀精剂和避孕套），并从签署知情同意书 (ICF) 之时起直至服用 IMP 后 12 个月内不要生育孩子，
  • 育龄女性 (FCBP) 在筛查时尿妊娠试验必须呈阴性，并且必须同意从签署 ICF 之时起至服药后 12 个月内使用高效避孕方法（珍珠指数 <1） IMP，
  • 必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求，
  • 过去 6 个月内针对 SARS-CoV-2 或 SARS-CoV-2 进行双重疫苗接种。

• SLE 特异性：

  • 满足2019年ACR/EULAR SLE分类标准，
  • 抗 dsDNA（> 4 U/l）、抗组蛋白（+ 或以上）、抗核小体（+ 或以上）或抗 Sm 抗体（+ 或以上）阳性，
  • 筛查时患有活动性疾病，定义为 ≥ 1 个器官系统具有不列颠群岛狼疮评估 (BILAG) A 评分（重度疾病活动）或 ≥ 2 个器官系统具有 BILAG B 评分（中度疾病活动），
  • 对糖皮质激素和以下至少 2 种治疗反应不足或不耐受/禁忌：羟氯喹、吗替麦考酚酯、贝利木单抗、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、环磷酰胺。 根据前一个要点中解释的定义，反应不足被定义为疾病活动增加。

• SSc具体：

  • 满足 2013 年 ACR/EULAR SSc 分类标准，
  • 至少一种 SSc 特异性参数（Scl70、RNA 聚合酶、Th/To、RP11/12、U3RNP 自身抗体）呈阳性（+ 或以上），
  • 快速进展的迹象包括 (i) 疾病持续时间 ≤ 5 年（从首次非雷诺表现开始），(ii) 筛查时 mRSS 评分 10-35，(iii) 急性期反应物水平升高（CRP ≥ 6 mg/L） ，ESR ≥ 28mm/h 或血小板计数 ≥ 330 G/L)，(iii) mRSS 增加 ≥ 3 个单位或涉及一个新的身体区域，或一个身体区域 mRSS 增加 ≥ 2 个单位或 6 个月内出现 ≥ 1 次肌腱摩擦摩擦,
  • 对以下至少 2 种治疗反应不足或不耐受/禁忌：吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、尼达尼布、甲氨蝶呤、利妥昔单抗。 根据前一个要点中解释的定义，反应不足被定义为疾病活动增加。

• DM/PM 具体：

  • 满足 2017 年 ACR/EULAR 可能或明确的 DM 或 PM 分类标准，
  • 肌肉活检或肌肉 MRI 中存在活动性肌炎和/或与 DM/PM 相关的间质性肺疾病体征，
  • 至少一种肌炎特异性抗体（氨酰 tRNA 合成酶、Mi2、MDA5、SAE、SRP、ARS、HMGCR、MJ、TIF1gamma）呈阳性（+ 或以上），
  • 根据 MMT < 142 和以下标准中的 2 条定义的肌无力：VAS 患者 Global ≥2cm，VAS 医生 Global ≥ 2cm，HAQ > 0.25，至少一种肌酶 > 正常上限的 1.3 倍，VAS 总体额外肌肉活动 ≥ 2厘米，
  • 对糖皮质激素和以下至少 2 种治疗反应不足或不耐受/禁忌：吗替麦考酚酯、环孢素 A、他克莫司、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白。 根据前一个要点中解释的定义，反应不足被定义为疾病活动增加。

排除标准：

• 根据研究者的判断，临床上是否适合负担较轻和/或已批准的治疗方法
• ANC < 1.000/mm3，ALC < 500/mm3 或血红蛋白 < 8g/dl，绝对 CD3+ T 细胞计数 < 100/μl，
• 不受控制的严重伴随疾病，例如癌症（基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外）和糖尿病，
• 肾（eGFR ≤ 30 ml/min/m2）、肝（Child Pugh C）、心（NYHA IV，EF ≤ 30%）和肺（FV 和 DLCO ≤ 30%）功能严重受损，
• 任何情况，包括实验室异常的存在，如果受试者参加研究，会使受试者面临不可接受的风险，或混淆解释研究数据的能力，
• 既往接受过抗 CD19 抗体疗法、过继性 T 细胞疗法或任何既往基因疗法产品（例如 CAR T 细胞疗法），
• 骨髓/造血干细胞或实体器官移植史，
• 任何伴随的严重活动性感染，例如 HIV、乙型或丙型肝炎、SARS-CoV 2 (COVID 19) 或 Quantiferon TB 检测呈阳性所定义的活动性结核病。 如果确定存在潜伏性结核病，则必须在入组前开始根据当地指南进行治疗，
• 诊断严重神经精神性 SLE、包涵体肌炎或局限性 SSc，
• 怀孕或哺乳期的女性，
• 在研究期间打算怀孕的女性，
• 已知对任何药物成分过敏，
• 筛查前最近 5 年患有恶性肿瘤，
• 需要在研究期间或白细胞分离术前 14 天内接种活疫苗，
• 年龄小于 18 岁或无法理解研究的目的、重要性和后果并给予法律知情同意的受试者，
• 在过去 6 个月内有酗酒或药物滥用史，研究者认为这可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰结果的解释，
• 可能依赖申办者、首席研究员或其他研究者的受试者（例如 家庭成员）。