Células CAR-T em doença autoimune mediada por células B sistêmica (CASTLE)

Critério de inclusão:

• Em geral:

  • Os sujeitos devem compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado, incluindo consentimento por escrito para proteção de dados,
  • Adultos com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento,
  • Função renal adequada (TFGe > 30 ml/min/m2), hepática (sem Child Pugh C), cardíaca (na pior das hipóteses NYHA III, FE > 30%) e pulmonar (FV e DLCO > 30%),
  • Os indivíduos do sexo masculino, a menos que sejam cirurgicamente estéreis, devem concordar em usar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​(por exemplo, espermicida e preservativo) durante o estudo e abster-se de ser pai de um filho a partir do momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) até 12 meses após a dosagem do ME,
  • Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (índice de Pearl <1) a partir do momento da assinatura do TCLE e por 12 meses após a dosagem do CRIANÇA LEVADA,
  • Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo,
  • Vacinação dupla contra SARS-CoV-2 ou SARS-CoV-2 nos últimos 6 meses.

• Específico do LES:

  • Cumprindo os critérios de classificação ACR/EULAR de 2019 do LES,
  • Positividade de anticorpos anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histona (+ ou mais), antinucleossomo (+ ou mais) ou anti-Sm (+ ou mais),
  • Doença ativa na triagem, definida como ≥ 1 sistema de órgãos com pontuação A da Avaliação do Lúpus das Ilhas Britânicas (BILAG) (atividade de doença grave) ou ≥ 2 sistemas de órgãos com pontuação BILAG B (atividade moderada da doença),
  • Resposta insuficiente ou intolerância/contraindicação aos glicocorticoides e a pelo menos 2 dos seguintes tratamentos: hidroxicloroquina, micofenolato mofetil, belimumabe, metotrexato, rituximabe, ciclofosfamida. Resposta insuficiente é definida como aumento da atividade da doença com base na definição explicada no ponto anterior.

• Específico para SSc:

  • Cumprindo os critérios de classificação ACR/EULAR de ES de 2013),
  • Positividade (+ ou mais) para pelo menos um parâmetro específico de ES (Scl70, RNA polimerase, Th/To, RP11/12, autoanticorpos U3RNP),
  • Sinais de progressão rápida incluindo (i) duração da doença ≤ 5 anos (desde o início da primeira manifestação não-Raynaud), (ii) pontuação mRSS 10-35 na triagem, (iii) níveis elevados de reagentes de fase aguda (PCR ≥ 6 mg/L , VHS ≥ 28 mm/h ou contagem de plaquetas ≥ 330 G/L), (iii) aumento de mRSS ≥ 3 unidades ou envolvimento de uma nova área corporal ou aumento de mRSS ≥ 2 unidades em uma área corporal ou ≥ 1 fricção de tendão durante 6 meses ,
  • Resposta insuficiente ou intolerância/contraindicação a pelo menos 2 dos seguintes tratamentos: micofenolato mofetil, azatioprina, nintedanib, metotrexato, rituximab. Resposta insuficiente é definida como aumento da atividade da doença com base na definição explicada no ponto anterior.

• Específico de DM/PM:

  • Cumprindo os critérios de classificação ACR/EULAR de 2017 para DM ou PM provável ou definitivo,
  • Presença de miosite ativa em biópsia muscular ou ressonância magnética muscular e/ou sinais de doença pulmonar intersticial relacionada ao DM/PM,
  • Positividade (+ ou mais) para pelo menos um anticorpo específico para miosite (aminoacil tRNA sintetases, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Fraqueza muscular definida por MMT < 142 e 2 dos seguintes critérios: pacientes VAS Global ≥2cm, médico VAS Global ≥ 2cm, HAQ > 0,25, pelo menos uma enzima muscular > 1,3 vezes o limite superior do normal, atividade extra muscular global VAS ≥ 2cm,
  • Resposta insuficiente ou intolerância/contra-indicação aos glucocorticóides e a pelo menos 2 dos seguintes tratamentos: micofenolato mofetil, ciclosporina A, tacrolimus, metotrexato, rituximab, imunoglobulinas intravenosas. Resposta insuficiente é definida como aumento da atividade da doença com base na definição explicada no ponto anterior.

Critério de exclusão:

• Adequação clínica para uma abordagem terapêutica menos onerosa e/ou aprovada, conforme julgado pelo investigador
• ANC < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 ou hemoglobina < 8g/dl, contagem absoluta de células T CD3+ < 100/μl,
• Doença concomitante grave não controlada, como câncer (exceto câncer de pele de células basais ou escamosas) e diabetes mellitus,
• Função renal gravemente comprometida (TFGe ≤ 30 ml/min/m2), hepática (Child Pugh C), cardíaca (NYHA IV, FE ≤ 30%) e pulmonar (FV e DLCO ≤ 30%),
• Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se o sujeito participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo,
• Tratamento prévio com terapia com anticorpos anti-CD19, terapia adotiva com células T ou qualquer produto de terapia genética anterior (por exemplo, terapia com células T CAR),
• História de transplante de medula óssea/células-tronco hematopoiéticas ou órgãos sólidos,
• Qualquer infecção ativa grave concomitante, por ex. HIV, hepatite B ou C, SARS-CoV 2 (COVID 19) ou tuberculose ativa, conforme definido por um teste Quantiferon TB positivo. Se for estabelecida a presença de tuberculose latente, o tratamento de acordo com as diretrizes locais deve ter sido iniciado antes da inscrição,
• Diagnóstico de LES neuropsiquiátrico grave, miosite por corpos de inclusão ou ES limitada,
• Mulheres grávidas ou lactantes,
• Mulheres que pretendem engravidar durante o estudo,
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento,
• Malignidade nos últimos 5 anos antes do rastreio,
• Exigência de imunização com vacina viva durante o período do estudo ou nos 14 dias anteriores à leucaferese,
• Sujeitos com menos de 18 anos ou incapazes de compreender o objetivo, importância e consequências do estudo e de dar consentimento legal informado,
• Ter histórico de abuso de álcool ou substâncias nos últimos 6 meses que, na opinião do Investigador, pode aumentar os riscos associados à participação no estudo ou à administração do agente do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados,
• Sujeitos que possivelmente dependem do Patrocinador, do Investigador Principal ou de outros Investigadores (por exemplo, membros da família).