CAR-T-клетки при системном аутоиммунном заболевании, опосредованном B-клетками (CASTLE)

Критерии включения:

• Общий:

  • Субъекты должны понять и добровольно подписать форму информированного согласия, включая письменное согласие на защиту данных.
  • Взрослые в возрасте ≥ 18 лет на момент согласия,
  • Адекватная функция почек (рСКФ > 30 мл/мин/м2), печени (нет класса C по Чайлд-Пью), сердца (в худшем случае NYHA III, EF > 30%) и легких (FV и DLCO > 30%),
  • Субъекты мужского пола, за исключением случаев хирургической стерильности, должны согласиться использовать два приемлемых метода контрацепции (например, спермицид и презерватив) во время исследования и воздерживаться от рождения ребенка с момента подписания формы информированного согласия (ICF) до 12 месяцев после введения ИЛП,
  • Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче при скрининге и должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (индекс Перла <1), начиная с момента подписания МКФ и в течение 12 месяцев после приема препарата. ИМП,
  • Должен быть в состоянии соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола,
  • Двойная вакцинация против SARS-CoV-2 или SARS-CoV-2 в течение последних 6 месяцев.

• Специфично для СКВ:

  • Соответствует классификационным критериям SLE 2019 года ACR/EULAR,
  • Положительность анти-дцДНК (> 4 Ед/л), антигистоновых (+ или более), антинуклеосомных (+ или более) или анти-Sm антител (+ или более),
  • Активное заболевание при скрининге, определяемое как ≥ 1 система органов с оценкой волчанки Британских островов (BILAG) по шкале A (тяжелая активность заболевания) или ≥ 2 системы органов с оценкой BILAG B (умеренная активность заболевания),
  • Недостаточный ответ или непереносимость/противопоказание к глюкокортикоидам и как минимум к 2 из следующих методов лечения: гидроксихлорохин, микофенолата мофетил, белимумаб, метотрексат, ритуксимаб, циклофосфамид. Недостаточный ответ определяется как повышенная активность заболевания на основе определения, приведенного в предыдущем пункте.

• Специально для SSc:

  • Соответствует классификационным критериям SSc ACR/EULAR 2013 г.),
  • Положительность (+ или более) хотя бы по одному специфичному для ССД параметру (Scl70, РНК-полимераза, Th/To, RP11/12, аутоантитела к U3RNP),
  • Признаки быстрого прогрессирования, включая (i) продолжительность заболевания ≤ 5 лет (от начала первых проявлений, не связанных с синдромом Рейно), (ii) показатель mRSS 10–35 при скрининге, (iii) повышенные уровни реагентов острой фазы (СРБ ≥ 6 мг/л). , СОЭ ≥ 28 мм/ч или количество тромбоцитов ≥ 330 г/л), (iii) увеличение mRSS ≥ 3 единиц или вовлечение одной новой области тела или увеличение mRSS ≥ 2 единиц в одной области тела или ≥ 1 трения сухожилий в течение 6 месяцев ,
  • Недостаточный ответ или непереносимость/противопоказание как минимум к 2 из следующих методов лечения: микофенолата мофетил, азатиоприн, нинтеданиб, метотрексат, ритуксимаб. Недостаточный ответ определяется как повышенная активность заболевания на основе определения, приведенного в предыдущем пункте.

• Специально для ДМ/ПМ:

  • Соответствие классификационным критериям ACR/EULAR 2017 года для вероятного или определенного СД или ПМ,
  • Наличие активного миозита при биопсии мышц или МРТ мышц и/или признаков интерстициального заболевания легких, связанного с СД/ПМ,
  • Положительность (+ или более) по крайней мере для одного антитела, специфичного к миозиту (аминоацил-тРНК-синтетазы, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Мышечная слабость по определению MMT < 142 и 2 из следующих критериев: пациенты по ВАШ в целом ≥2 см, врач по ВАШ в целом ≥ 2 см, HAQ > 0,25, по крайней мере один мышечный фермент > 1,3 раза выше верхнего предела нормы, общая дополнительная мышечная активность по ВАШ ≥ 2 см,
  • Недостаточный ответ или непереносимость/противопоказание к глюкокортикоидам и как минимум к 2 из следующих методов лечения: микофенолата мофетил, циклоспорин А, такролимус, метотрексат, ритуксимаб, внутривенные иммуноглобулины. Недостаточный ответ определяется как повышенная активность заболевания на основе определения, приведенного в предыдущем пункте.

Критерий исключения:

• Клиническая пригодность менее обременительного и/или одобренного терапевтического подхода по оценке исследователя.
• ANC < 1000/мм3, ALC < 500/мм3 или гемоглобин < 8 г/дл, абсолютное количество CD3+ Т-клеток < 100/мкл,
• Неконтролируемые тяжелые сопутствующие заболевания, такие как рак (за исключением базально- или плоскоклеточного рака кожи) и сахарный диабет,
• Тяжелые нарушения функции почек (рСКФ ≤ 30 мл/мин/м2), печени (класс C по Чайлд-Пью), сердца (IV по NYHA, EF ≤ 30%) и легких (FV и DLCO ≤ 30%),
• Любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если субъект будет участвовать в исследовании, или затрудняет интерпретацию данных исследования,
• Предварительное лечение терапией антителами против CD19, адоптивной Т-клеточной терапией или любым предшествующим продуктом генной терапии (например, CAR Т-клеточная терапия),
• История трансплантации костного мозга/кроветворных стволовых клеток или твердых органов,
• Любая сопутствующая тяжелая активная инфекция, например ВИЧ, гепатит B или C, SARS-CoV 2 (COVID 19) или активный туберкулез, что определяется положительным тестом Quantiferon TB. Если установлено наличие латентного туберкулеза, то до включения в программу должно быть начато лечение в соответствии с местными рекомендациями.
• Диагностика тяжелой нейропсихиатрической СКВ, миозита с включениями или ограниченной склеродермии.
• Беременные или кормящие женщины,
• Женщины, планирующие зачать ребенка во время исследования,
• Известная повышенная чувствительность к любым компонентам препарата.
• Злокачественные новообразования за последние 5 лет до скрининга,
• Необходимость иммунизации живой вакциной в течение периода исследования или в течение 14 дней до лейкафереза,
• Субъекты моложе 18 лет или неспособны понять цель, важность и последствия исследования и дать юридическое информированное согласие,
• Иметь историю злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами в течение предшествующих 6 месяцев, что, по мнению исследователя, может увеличить риски, связанные с участием в исследовании или приемом исследуемого агента, или может помешать интерпретации результатов,
• Субъекты, которые возможно зависят от спонсора, главного исследователя или других исследователей (например, члены семьи).