CAR-T-celler i systemisk B-cellsmedierad autoimmun sjukdom (CASTLE)

Inklusionskriterier:

• Allmän:

  • Ämnen måste förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtyckesformulär inklusive skriftligt samtycke för dataskydd,
  • Vuxna som är ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke,
  • Tillräcklig njurfunktion (eGFR > 30 ml/min/m2), lever (ingen Child Pugh C), hjärt- (i värsta fall NYHA III, EF > 30 %) och lungfunktion (FV och DLCO > 30 %),
  • Manliga försökspersoner måste, om de inte är kirurgiskt sterila, gå med på att använda två acceptabla metoder för preventivmedel (t.ex. spermiedödande medel och kondom) under rättegången och avstå från att bli far till ett barn från och med tidpunkten för undertecknandet av Informed Consent Form (ICF) till 12 månader efter dosering av IMP,
  • Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (Pearl in-dex <1) från och med tidpunkten för undertecknandet av ICF och i 12 månader efter dosering av IMP,
  • Måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav,
  • Dubbelvaccination mot SARS-CoV-2 eller SARS-CoV-2 under de senaste 6 månaderna.

• SLE-specifik:

  • Uppfyller 2019 års ACR/EULAR klassificeringskriterier för SLE,
  • Positivitet av anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histon (+ eller mer), anti-nukleosom (+ eller fler) eller anti-Sm antikroppar (+ eller mer),
  • Aktiv sjukdom vid screening, definierad som ≥ 1 organsystem med British Isles Lupus Assessment (BILAG) A-poäng (svår sjukdomsaktivitet) eller ≥ 2 organsystem med BILAG B-poäng (måttlig sjukdomsaktivitet),
  • Otillräckligt svar eller intolerans/kontraindikation mot glukokortikoider och mot minst 2 av följande behandlingar: hydroxiklorokin, mykofenolatmofetil, belimumab, metotrexat, rituximab, cyklofosfamid. Otillräckligt svar definieras som att ha ökad sjukdomsaktivitet baserat på definitionen som förklaras i föregående punkt.

• Ssc specifik:

  • Uppfyller 2013 års ACR/EULAR klassificeringskriterier för SSc),
  • Positivitet (+ eller mer) för minst en SSc-specifik parameter (Scl70, RNA-polymeras, Th/To, RP11/12, U3RNP-autoantikroppar),
  • Tecken på snabb progression inklusive (i) sjukdomslängd ≤ 5 år (från början av första icke-Raynaud-manifestation), (ii) mRSS-poäng 10-35 vid screening, (iii) förhöjda nivåer av akutfasreaktant (CRP ≥ 6 mg/L) , ESR ≥ 28 mm/h eller trombocytantal ≥ 330 G/L), (iii) mRSS-ökning ≥ 3 enheter eller involvering av ett nytt kroppsområde eller mRSS-ökning ≥ 2 enheter i ett kroppsområde eller ≥ 1 senfriktionsgnidning under 6 månader ,
  • Otillräckligt svar eller intolerans/kontraindikation för minst 2 av följande behandlingar: mykofenolatmofetil, azatioprin, nintedanib, metotrexat, rituximab. Otillräckligt svar definieras som att ha ökad sjukdomsaktivitet baserat på definitionen som förklaras i föregående punkt.

• DM/PM specifikt:

  • Uppfyller 2017 års ACR/EULAR klassificeringskriterier för sannolika eller definitiva DM eller PM,
  • Förekomst av aktiv myosit i muskelbiopsi eller muskel-MR och/eller tecken på interstitiell lungsjukdom relaterad till DM/PM,
  • Positivitet (+ eller mer) för minst en myositspecifik antikropp (aminoacyl-tRNA-syntetaser, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Muskelsvaghet definierad av MMT < 142 och 2 av följande kriterier: VAS-patienter Global ≥2 cm, VAS-läkare Global ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, minst ett muskelenzym > 1,3 gånger övre normalgräns, VAS global extramuskulär aktivitet ≥ 2 cm,
  • Otillräckligt svar eller intolerans/kontraindikation mot glukokortikoider och mot minst 2 av följande behandlingar: mykofenolatmofetil, ciklosporin A, takrolimus, metotrexat, rituximab, intravenösa immunglobuliner. Otillräckligt svar definieras som att ha ökad sjukdomsaktivitet baserat på definitionen som förklaras i föregående punkt.

Exklusions kriterier:

• Kliniskt lämplighet för ett mindre betungande och/eller godkänt terapeutiskt tillvägagångssätt, enligt bedömningen av utredaren
• ANC < 1 000/mm3, ALC < 500/mm3 eller hemoglobin < 8g/dl, absolut CD3+ T-cellantal < 100/μl,
• Okontrollerad svår samtidig sjukdom, såsom cancer (förutom basal- eller skivepitelcancer) och diabetes mellitus,
• Allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), lever (Child Pugh C), hjärt- (NYHA IV, EF ≤ 30 %) och lungfunktion (FV och DLCO ≤ 30 %),
• Alla tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om försökspersonen skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien,
• Tidigare behandling med anti-CD19-antikroppsterapi, adoptiv T-cellsterapi eller någon tidigare genterapiprodukt (t.ex. CAR T-cellsterapi),
• Historik av benmärgs-/hematopoetiska stamceller eller solida organtransplantationer,
• Eventuell samtidig allvarlig aktiv infektion, t.ex. HIV, hepatit B eller C, SARS-CoV 2 (COVID 19) eller aktiv tuberkulos som definieras av ett positivt Quantiferon TB-test. Om förekomst av latent tuberkulos konstateras måste behandling enligt lokala riktlinjer ha inletts innan inskrivningen,
• Diagnos av svår neuropsykiatrisk SLE, inklusionskroppsmyosit eller begränsad SSc,
• Gravida eller ammande kvinnor,
• Kvinnor som tänker bli gravida under studien,
• Känd överkänslighet mot alla läkemedelskomponenter,
• Malignitet under de senaste 5 åren före screening,
• Krav på immunisering med levande vaccin under studieperioden eller inom 14 dagar före leukaferes,
• Försökspersoner som är yngre än 18 år eller är oförmögna att förstå syftet, betydelsen och konsekvenserna av studien och att ge juridiskt informerat samtycke,
• Har en historia av alkohol- eller drogmissbruk under de föregående 6 månaderna som, enligt utredarens åsikt, kan öka riskerna förknippade med studiedeltagande eller administrering av studieagenter, eller kan störa tolkningen av resultat,
• Försökspersoner som eventuellt är beroende av sponsorn, huvudutredaren eller andra utredare (t.ex. familjemedlemmar).