CAR-T-celler i systemisk B-cellemediert autoimmun sykdom (CASTLE)

Inklusjonskriterier:

• Generell:

  • Subjektene må forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema inkludert skriftlig samtykke for databeskyttelse,
  • Voksne i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke,
  • Tilstrekkelig nyre- (eGFR > 30 ml/min/m2), lever (ingen Child Pugh C), hjerte- (i verste fall NYHA III, EF > 30 %) og lungefunksjon (FV og DLCO > 30 %),
  • Mannlige forsøkspersoner, med mindre de er kirurgisk sterile, må samtykke i å bruke to akseptable metoder for prevensjon (f.eks. spermicid og kondom) under forsøket og avstå fra å bli far til et barn fra tidspunktet for signering av Informed Consent Form (ICF) til 12 måneder etter dosering av IMP,
  • Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ uringraviditetstest ved screening og må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (Pearl in-dex <1) fra tidspunktet for signering av ICF og i 12 måneder etter dosering av IMP,
  • Må være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav,
  • Dobbel vaksinasjon mot SARS-CoV-2 eller SARS-CoV-2 i løpet av de siste 6 månedene.

• SLE-spesifikk:

  • Oppfyller 2019 ACR/EULAR klassifiseringskriteriene for SLE,
  • Positivitet av anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histon (+ eller mer), anti-nukleosom (+ eller mer) eller anti-Sm antistoffer (+ eller mer),
  • Aktiv sykdom ved screening, definert som ≥ 1 organsystem med British Isles Lupus Assessment (BILAG) A-score (alvorlig sykdomsaktivitet) eller ≥ 2 organsystemer med BILAG B-score (moderat sykdomsaktivitet),
  • Utilstrekkelig respons eller intoleranse/kontraindikasjon mot glukokortikoider og til minst 2 av følgende behandlinger: hydroksyklorokin, mykofenolatmofetil, belimumab, metotreksat, rituximab, cyklofosfamid. Utilstrekkelig respons er definert som å ha økt sykdomsaktivitet basert på definisjonen forklart i forrige punkt.

• SSc spesifikk:

  • oppfyller 2013 ACR/EULAR klassifiseringskriteriene for SSc),
  • Positivitet (+ eller mer) for minst én SSc-spesifikk parameter (Scl70, RNA-polymerase, Th/To, RP11/12, U3RNP-autoantistoffer),
  • Tegn på rask progresjon inkludert (i) sykdomsvarighet ≤ 5 år (fra start av første ikke-Raynaud-manifestasjon), (ii) mRSS-skåre 10-35 ved screening, (iii) forhøyede akuttfasereaktantnivåer (CRP ≥ 6 mg/L) , ESR ≥ 28 mm/t eller blodplateantall ≥ 330 G/L), (iii) mRSS økning ≥ 3 enheter eller involvering av ett nytt kroppsområde eller mRSS økning ≥ 2 enheter i ett kroppsområde eller ≥ 1 senefriksjonsgnidning over 6 måneder ,
  • Utilstrekkelig respons eller intoleranse/kontraindikasjon på minst 2 av følgende behandlinger: mykofenolatmofetil, azatioprin, nintedanib, metotreksat, rituximab. Utilstrekkelig respons er definert som å ha økt sykdomsaktivitet basert på definisjonen forklart i forrige punkt.

• DM/PM spesifikt:

  • oppfyller 2017 ACR/EULAR klassifiseringskriteriene for sannsynlig eller sikker DM eller PM,
  • Tilstedeværelse av aktiv myositt i muskelbiopsi eller muskel-MR og/eller tegn på interstitiell lungesykdom relatert til DM/PM,
  • Positivitet (+ eller mer) for minst ett myosittspesifikt antistoff (aminoacyl tRNA-syntetaser, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Muskelsvakhet som definert av MMT < 142 og 2 av følgende kriterier: VAS-pasienter Global ≥2cm, VAS-lege Global ≥ 2cm, HAQ > 0,25, minst ett muskelenzym > 1,3 ganger øvre normalgrense, VAS global ekstramuskulær aktivitet ≥ 2 cm,
  • Utilstrekkelig respons eller intoleranse/kontraindikasjon mot glukokortikoider og til minst 2 av følgende behandlinger: mykofenolatmofetil, ciklosporin A, takrolimus, metotreksat, rituximab, intravenøse immunglobuliner. Utilstrekkelig respons er definert som å ha økt sykdomsaktivitet basert på definisjonen forklart i forrige punkt.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk egnethet for en mindre tyngende og/eller godkjent terapeutisk tilnærming, vurdert av etterforskeren
• ANC < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 eller hemoglobin < 8g/dl, absolutt CD3+ T-celletall < 100/μl,
• Ukontrollert alvorlig samtidig sykdom, som kreft (unntatt hudkreft i basal eller plateepitel) og diabetes mellitus,
• Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), lever (Child Pugh C), hjerte- (NYHA IV, EF ≤ 30 %) og lungefunksjon (FV og DLCO ≤ 30 %),
• Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelsen av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis forsøkspersonen skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien,
• Tidligere behandling med anti-CD19 antistoffterapi, adoptiv T-celleterapi eller et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt (f.eks. CAR T-celleterapi),
• Anamnese med transplantasjon av benmarg/hematopoetisk stamcelle eller solid organtransplantasjon,
• Enhver samtidig alvorlig aktiv infeksjon, f.eks. HIV, hepatitt B eller C, SARS-CoV 2 (COVID 19), eller aktiv tuberkulose som definert av en positiv Quantiferon TB-test. Hvis tilstedeværelse av latent tuberkulose er påvist, må behandling i henhold til lokale retningslinjer være igangsatt før påmelding,
• Diagnose av alvorlig nevropsykiatrisk SLE, inklusjonskroppsmyositt eller begrenset SSc,
• gravide eller ammende kvinner,
• Kvinner som har tenkt å bli gravide under studien,
• Kjent overfølsomhet overfor alle legemiddelkomponenter,
• Malignitet de siste 5 årene før screening,
• Krav om immunisering med levende vaksine i løpet av studieperioden eller innen 14 dager før leukaferese,
• Forsøkspersoner som er yngre enn 18 år eller ikke er i stand til å forstå målet, viktigheten og konsekvensene av studien og gi juridisk informert samtykke,
• Har en historie med alkohol- eller rusmisbruk i løpet av de foregående 6 månedene som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studieagenter, eller kan forstyrre tolkningen av resultater,
• Emner som muligens er avhengige av sponsoren, hovedetterforskeren eller andre etterforskere (f.eks. familiemedlemmer).