Cellules CAR-T dans les maladies auto-immunes systémiques médiées par les cellules B (CASTLE)

Critère d'intégration:

• Général:

  • Les sujets doivent comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé comprenant un consentement écrit pour la protection des données,
  • Adultes âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement,
  • Fonction rénale (DFGe > 30 ml/min/m2), hépatique (pas de Child Pugh C), cardiaque (au pire NYHA III, EF > 30 %) et pulmonaire (FV et DLCO > 30 %) adéquate,
  • Les sujets masculins, à moins qu'ils ne soient chirurgicalement stériles, doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception acceptables (par ex. spermicide et préservatif) pendant l'essai et s'abstenir d'avoir un enfant à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 12 mois après l'administration de l'IMP,
  • Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive très efficace (indice de Pearl <1) à compter de la signature de l'ICF et pendant 12 mois après l'administration du LUTIN,
  • Doit être capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole,
  • Double vaccination contre le SRAS-CoV-2 ou le SRAS-CoV-2 au cours des 6 derniers mois.

• Spécifique au LED :

  • Remplir les critères de classification ACR/EULAR 2019 du LED,
  • Positivité des anticorps anti-ADNdb (> 4 U/l), anti-histone (+ ou plus), anti-nucléosome (+ ou plus) ou anti-Sm (+ ou plus),
  • Maladie active au moment du dépistage, définie comme ≥ 1 système organique avec un score BILAG (British Isles Lupus Assessment) A (activité grave de la maladie) ou ≥ 2 systèmes organiques avec un score BILAG B (activité modérée de la maladie),
  • Réponse insuffisante ou intolérance/contre-indication aux glucocorticoïdes et à au moins 2 des traitements suivants : hydroxychloroquine, mycophénolate mofétil, bélimumab, méthotrexate, rituximab, cyclophosphamide. Une réponse insuffisante est définie comme une activité accrue de la maladie sur la base de la définition expliquée au point précédent.

• Spécifique à la ScS :

  • Remplir les critères de classification ACR/EULAR 2013 de SSc),
  • Positivité (+ ou plus) pour au moins un paramètre spécifique à la SSc (Scl70, ARN polymérase, Th/To, RP11/12, autoanticorps U3RNP),
  • Signes de progression rapide, notamment (i) durée de la maladie ≤ 5 ans (à partir du début de la première manifestation non Raynaud), (ii) score mRSS de 10 à 35 au moment du dépistage, (iii) taux élevés de réactifs en phase aiguë (CRP ≥ 6 mg/L , VS ≥ 28 mm/h ou numération plaquettaire ≥ 330 G/L), (iii) augmentation du mRSS ≥ 3 unités ou atteinte d'une nouvelle zone du corps ou augmentation du mRSS ≥ 2 unités dans une zone du corps ou ≥ 1 frottement tendineux sur 6 mois ,
  • Réponse insuffisante ou intolérance/contre-indication à au moins 2 des traitements suivants : mycophénolate mofétil, azathioprine, nintédanib, méthotrexate, rituximab. Une réponse insuffisante est définie comme une activité accrue de la maladie sur la base de la définition expliquée au point précédent.

• Spécifique au DM/PM :

  • Remplir les critères de classification ACR/EULAR 2017 pour les DM ou PM probables ou certains,
  • Présence d'une myosite active à la biopsie musculaire ou à l'IRM musculaire et/ou de signes de maladie pulmonaire interstitielle liée au DM/PM,
  • Positivité (+ ou plus) pour au moins un anticorps spécifique de la myosite (aminoacyl tRNA synthétases, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Faiblesse musculaire telle que définie par MMT < 142 et 2 des critères suivants : patients EVA global ≥ 2 cm, EVA médecin global ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, au moins une enzyme musculaire > 1,3 fois la limite supérieure de la normale, EVA activité extra musculaire globale ≥ 2 cm,
  • Réponse insuffisante ou intolérance/contre-indication aux glucocorticoïdes et à au moins 2 des traitements suivants : mycophénolate mofétil, ciclosporine A, tacrolimus, méthotrexate, rituximab, immunoglobulines intraveineuses. Une réponse insuffisante est définie comme une activité accrue de la maladie sur la base de la définition expliquée au point précédent.

Critère d'exclusion:

• Aptitude clinique à une approche thérapeutique moins lourde et/ou approuvée, telle que jugée par l'investigateur
• ANC < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 ou hémoglobine < 8g/dl, nombre absolu de lymphocytes T CD3+ < 100/μl,
• Maladie concomitante grave non contrôlée, telle que le cancer (à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau) et le diabète sucré,
• Gravement altéré des fonctions rénale (DFGe ≤ 30 ml/min/m2), hépatique (Child Pugh C), cardiaque (NYHA IV, EF ≤ 30 %) et pulmonaire (FV et DLCO ≤ 30 %),
• Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou qui perturbe la capacité à interpréter les données de l'étude,
• Traitement préalable par anticorps anti-CD19, thérapie adoptive par lymphocytes T ou tout produit de thérapie génique antérieur (par ex. thérapie cellulaire CAR T),
• Antécédents de greffe de moelle osseuse/de cellules souches hématopoïétiques ou d'organe solide,
• Toute infection active grave concomitante, par ex. VIH, hépatite B ou C, SRAS-CoV 2 (COVID 19) ou tuberculose active telle que définie par un test TB Quantiferon positif. Si la présence d'une tuberculose latente est établie, le traitement conformément aux directives locales doit avoir été instauré avant l'inscription,
• Diagnostic de LED neuropsychiatrique sévère, de myosite à inclusions ou de ScS limitée,
• Femelles gestantes ou allaitantes,
• Les femmes qui ont l'intention de concevoir pendant l'étude,
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament,
• Tumeur maligne au cours des 5 dernières années avant le dépistage,
• Obligation d'immunisation avec un vaccin vivant pendant la période d'étude ou dans les 14 jours précédant la leucaphérèse,
• Sujets âgés de moins de 18 ans ou incapables de comprendre le but, l'importance et les conséquences de l'étude et de donner leur consentement légal éclairé,
• Avoir des antécédents d'abus d'alcool ou de substances au cours des 6 mois précédents qui, de l'avis de l'enquêteur, peuvent augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou à l'administration de l'agent de l'étude, ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats,
• Sujets qui dépendent éventuellement du promoteur, du chercheur principal ou d'autres enquêteurs (par ex. membres de la famille).