Cellule CAR-T nella malattia autoimmune sistemica mediata dalle cellule B (CASTLE)

Criterio di inclusione:

• Generale:

  • I soggetti devono comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato comprendente il consenso scritto per la protezione dei dati,
  • Adulti di età ≥ 18 anni al momento del consenso,
  • Funzione renale (eGFR > 30 ml/min/m2), epatica (assenza di Child Pugh C), cardiaca (nella peggiore delle ipotesi NYHA III, EF > 30%) e polmonare (FV e DLCO > 30%) adeguata,
  • I soggetti di sesso maschile, a meno che non siano chirurgicamente sterili, devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettabili (ad es. spermicida e preservativo) durante lo studio e astenersi dal generare un figlio a partire dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 12 mesi dopo la somministrazione dell'IMP,
  • Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (Pearl in-dex <1) a partire dal momento della firma dell'ICF e per 12 mesi dopo la somministrazione del IMP,
  • Deve essere in grado di rispettare il programma delle visite di studio e gli altri requisiti del protocollo,
  • Doppia vaccinazione contro SARS-CoV-2 o SARS-CoV-2 negli ultimi 6 mesi.

• Specifico del LES:

  • Soddisfare i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2019 del LES,
  • Positività degli anticorpi anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-istone (+ o più), anti-nucleosoma (+ o più) o anti-Sm (+ o più),
  • Malattia attiva allo screening, definita come ≥ 1 sistema d'organo con un punteggio A del British Isles Lupus Assessment (BILAG) (attività di malattia grave) o ≥ 2 sistemi di organi con un punteggio BILAG B (attività di malattia moderata),
  • Risposta insufficiente o intolleranza/controindicazione ai glucocorticoidi e ad almeno 2 dei seguenti trattamenti: idrossiclorochina, micofenolato mofetile, belimumab, metotrexato, rituximab, ciclofosfamide. Una risposta insufficiente è definita come un aumento dell'attività della malattia in base alla definizione spiegata nel punto precedente.

• Specifico SSc:

  • Soddisfare i criteri di classificazione ACR/EULAR 2013 di SSc),
  • Positività (+ o più) per almeno un parametro specifico della SSc (autoanticorpi Scl70, RNA polimerasi, Th/To, RP11/12, U3RNP),
  • Segni di rapida progressione tra cui (i) durata della malattia ≤ 5 anni (dall'esordio della prima manifestazione non-Raynaud), (ii) punteggio mRSS 10-35 allo screening, (iii) livelli elevati di reagenti di fase acuta (CRP ≥ 6 mg/l , VES ≥ 28 mm/h o conta piastrinica ≥ 330 G/L), (iii) aumento di mRSS ≥ 3 unità o coinvolgimento di una nuova area corporea o aumento di mRSS ≥ 2 unità in un'area corporea o ≥ 1 sfregamento tendineo nell'arco di 6 mesi ,
  • Risposta insufficiente o intolleranza/controindicazione ad almeno 2 dei seguenti trattamenti: micofenolato mofetile, azatioprina, nintedanib, metotrexato, rituximab. Una risposta insufficiente è definita come un aumento dell'attività della malattia in base alla definizione spiegata nel punto precedente.

• Specifico DM/PM:

  • Soddisfare i criteri di classificazione ACR/EULAR 2017 per DM o PM probabili o definitivi,
  • Presenza di miosite attiva nella biopsia muscolare o nella risonanza magnetica muscolare e/o segni di malattia polmonare interstiziale correlata a DM/PM,
  • Positività (+ o più) per almeno un anticorpo specifico della miosite (aminoacil tRNA sintetasi, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Debolezza muscolare come definita da MMT < 142 e 2 dei seguenti criteri: pazienti VAS globale ≥ 2 cm, medico VAS globale ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, almeno un enzima muscolare > 1,3 volte il limite superiore della norma, attività extra muscolare globale VAS ≥ 2 cm,
  • Risposta insufficiente o intolleranza/controindicazione ai glucocorticoidi e ad almeno 2 dei seguenti trattamenti: micofenolato mofetile, ciclosporina A, tacrolimus, metotrexato, rituximab, immunoglobuline per via endovenosa. Una risposta insufficiente è definita come un aumento dell'attività della malattia in base alla definizione spiegata nel punto precedente.

Criteri di esclusione:

• Idoneità clinica per un approccio terapeutico meno gravoso e/o approvato, a giudizio dello sperimentatore
• ANC < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 o emoglobina < 8 g/dl, conta assoluta delle cellule T CD3+ < 100/μl,
• Malattie concomitanti gravi non controllate, come il cancro (eccetto il cancro della pelle a cellule basali o squamose) e il diabete mellito,
• Funzionalità renale (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), epatica (Child Pugh C), cardiaca (NYHA IV, EF ≤ 30%) e polmonare (FV e DLCO ≤ 30%) gravemente compromessa,
• Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se il soggetto dovesse partecipare allo studio o confonda la capacità di interpretare i dati dello studio,
• Precedente trattamento con terapia con anticorpi anti-CD19, terapia con cellule T adottive o qualsiasi precedente prodotto di terapia genica (ad es. terapia con cellule CAR T),
• Storia di trapianto di midollo osseo/cellule staminali ematopoietiche o di organo solido,
• Qualsiasi infezione attiva grave concomitante, ad es. HIV, epatite B o C, SARS-CoV 2 (COVID 19) o tubercolosi attiva come definita da un test Quantiferon TB positivo. Se viene stabilita la presenza di tubercolosi latente, prima dell'arruolamento deve essere iniziato il trattamento secondo le linee guida locali,
• Diagnosi di LES neuropsichiatrico grave, miosite a corpi inclusi o SSc limitata,
• Donne in gravidanza o in allattamento,
• Donne che intendono concepire durante lo studio,
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco,
• Tumori maligni negli ultimi 5 anni prima dello screening,
• Necessità di immunizzazione con vaccino vivo durante il periodo di studio o entro 14 giorni precedenti la leucaferesi,
• Soggetti di età inferiore a 18 anni o incapaci di comprendere lo scopo, l'importanza e le conseguenze dello studio e di fornire il consenso informato legale,
• Avere una storia di abuso di alcol o sostanze nei 6 mesi precedenti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o alla somministrazione dell'agente di studio, o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati,
• Soggetti eventualmente a carico dello Sponsor, dello Sperimentatore Principale o di altri Sperimentatori (es. membri della famiglia).