CAR-T-solut systeemisessä B-soluvälitteisessä autoimmuunisairaudessa (CASTLE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Yleistä:

  • Tutkittavien on ymmärrettävä ja vapaaehtoisesti allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake, joka sisältää kirjallisen suostumuksen tietosuojaa varten,
  • Aikuiset, jotka ovat suostumushetkellä yli 18-vuotiaita,
  • Riittävä munuaisten (eGFR > 30 ml/min/m2), maksan (ei Child Pugh C), sydämen (pahimmillaan NYHA III, EF > 30 %) ja keuhkojen (FV ja DLCO > 30 %) toiminta,
  • Miesten, elleivät ne ole kirurgisesti steriilejä, on suostuttava käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. siittiömyrkky ja kondomi) kokeen aikana ja pidättäytymään lapsen syntymisestä tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisesta 12 kuukauteen asti IMP:n annosta,
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (Pearl-indeksi <1) ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta alkaen ja 12 kuukauden ajan lääkkeen ottamisen jälkeen. IMP,
  • On kyettävä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia,
  • Kaksoisrokotus SARS-CoV-2- tai SARS-CoV-2-virusta vastaan ​​viimeisen 6 kuukauden aikana.

• SLE-kohtainen:

  • Täyttää SLE:n vuoden 2019 ACR/EULAR-luokituskriteerit,
  • Anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histoni (+ tai enemmän), anti-nukleosomi (+ tai enemmän) tai anti-Sm-vasta-aineiden positiivisuus (+ tai enemmän),
  • Aktiivinen sairaus seulonnassa, joka määritellään ≥ 1 elinjärjestelmäksi British Isles Lupus Assessment (BILAG) A-pisteeksi (vakava sairausaktiivisuus) tai ≥ 2 elinjärjestelmää BILAG B -pistemäärällä (kohtalainen sairauden aktiivisuus),
  • Riittämätön vaste tai intoleranssi/vasta-aihe glukokortikoideille ja vähintään kahdelle seuraavista hoidoista: hydroksiklorokiini, mykofenolaattimofetiili, belimumabi, metotreksaatti, rituksimabi, syklofosfamidi. Riittämättömäksi vasteeksi määritellään lisääntynyt sairauden aktiivisuus edellisessä luetelmakohdassa selitetyn määritelmän perusteella.

• SSc-kohtainen:

  • Täyttää SSc:n vuoden 2013 ACR/EULAR-luokituskriteerit),
  • positiivisuus (+ tai useampi) vähintään yhdelle SSc-spesifiselle parametrille (Scl70, RNA-polymeraasi, Th/To, RP11/12, U3RNP-autovasta-aineet),
  • Nopean etenemisen merkkejä, mukaan lukien (i) taudin kesto ≤ 5 vuotta (ensimmäisen ei-Raynaud-ilmiön alkamisesta), (ii) mRSS-pisteet 10-35 seulonnassa, (iii) kohonneet akuutin vaiheen reaktanttitasot (CRP ≥ 6 mg/l) , ESR ≥ 28 mm/h tai verihiutaleiden määrä ≥ 330 G/L), (iii) mRSS:n nousu ≥ 3 yksikköä tai yhden uuden kehon alueen vaikutus tai mRSS:n nousu ≥ 2 yksikköä yhdellä kehon alueella tai ≥ 1 jänteen kitkahankaus 6 kuukauden aikana ,
  • Riittämätön vaste tai intoleranssi/vasta-aihe vähintään kahdelle seuraavista hoidoista: mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini, nintedanibi, metotreksaatti, rituksimabi. Riittämättömäksi vasteeksi määritellään lisääntynyt sairauden aktiivisuus edellisessä luetelmakohdassa selitetyn määritelmän perusteella.

• DM/PM erityinen:

  • Täyttää vuoden 2017 ACR/EULAR-luokituskriteerit todennäköiselle tai selvälle DM:lle tai PM:lle,
  • Aktiivinen myosiitti lihasbiopsiassa tai lihasten magneettikuvauksessa ja/tai DM/PM:hen liittyvän interstitiaalisen keuhkosairauden merkkejä,
  • Positiivisuus (+ tai useampi) vähintään yhdelle myosiittispesifiselle vasta-aineelle (aminoasyyli-tRNA-syntetaasit, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Lihasheikkous MMT:n mukaan < 142 ja 2 seuraavista kriteereistä: VAS-potilaat Globaali ≥2 cm, VAS-lääkäri Globaali ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, vähintään yksi lihasentsyymi > 1,3 kertaa normaalin yläraja, VAS globaali ekstralihasaktiivisuus ≥ 2 cm,
  • Riittämätön vaste tai intoleranssi/vasta-aihe glukokortikoideille ja vähintään kahdelle seuraavista hoidoista: mykofenolaattimofetiili, siklosporiini A, takrolimuusi, metotreksaatti, rituksimabi, suonensisäiset immunoglobuliinit. Riittämättömäksi vasteeksi määritellään lisääntynyt sairauden aktiivisuus edellisessä luetelmakohdassa selitetyn määritelmän perusteella.

Poissulkemiskriteerit:

• Kliinisesti soveltuvuus vähemmän raskaaseen ja/tai hyväksyttyyn terapeuttiseen lähestymistapaan, tutkijan arvioiden mukaan
• ANC < 1 000/mm3, ALC < 500/mm3 tai hemoglobiini < 8 g/dl, absoluuttinen CD3+ T-solumäärä < 100/μl,
• Hallitsematon vakava samanaikainen sairaus, kuten syöpä (paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä) ja diabetes mellitus,
• Vaikeasti heikentynyt munuaisten (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), maksan (Child Pugh C), sydämen (NYHA IV, EF ≤ 30 %) ja keuhkojen (FV ja DLCO ≤ 30 %) toiminta,
• Mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen, joka asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos koehenkilö osallistuu tutkimukseen, tai häiritsee kykyä tulkita tutkimuksesta saatuja tietoja,
• Aiempi hoito anti-CD19-vasta-ainehoidolla, adoptiivisella T-soluterapialla tai millä tahansa aikaisemmalla geeniterapiatuotteella (esim. CAR T-soluterapia),
• Aiempi luuytimen/verenmuodostuskantasolun tai kiinteän elimen siirto,
• Mikä tahansa samanaikainen vakava aktiivinen infektio, esim. HIV, hepatiitti B tai C, SARS-CoV 2 (COVID 19) tai aktiivinen tuberkuloosi positiivisen Quantiferon TB-testin mukaan. Jos piilevän tuberkuloosin esiintyminen todetaan, paikallisten ohjeiden mukainen hoito on täytynyt aloittaa ennen ilmoittautumista.
• Vaikean neuropsykiatrisen SLE:n, inkluusiokehon myosiitin tai rajoitetun SSc:n diagnoosi,
• raskaana olevat tai imettävät naiset,
• Naiset, jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana,
• Tunnettu yliherkkyys jollekin lääkkeen aineosalle,
• pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana ennen seulontaa,
• Tarve immunisaatiolle elävällä rokotteella tutkimusjakson aikana tai 14 päivän sisällä ennen leukafereesia,
• Koehenkilöt, jotka ovat alle 18-vuotiaita tai eivät kykene ymmärtämään tutkimuksen tarkoitusta, tärkeyttä ja seurauksia ja antamaan laillista tietoon perustuvaa suostumusta,
• Sinulla on ollut alkoholin tai päihteiden väärinkäyttöä edellisten 6 kuukauden aikana, mikä voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimusaineen antamiseen liittyviä riskejä tai häiritä tulosten tulkintaa,
• Tutkittavat, jotka ovat mahdollisesti riippuvaisia ​​sponsorista, päätutkijasta tai muista tutkijoista (esim. perheenjäsenet).