CAR-T-celler i systemisk B-cellemedieret autoimmun sygdom (CASTLE)

Inklusionskriterier:

• Generel:

  • Forsøgspersoner skal forstå og frivilligt underskrive en informeret samtykkeformular, herunder skriftligt samtykke til databeskyttelse,
  • Voksne i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke,
  • Tilstrækkelig nyrefunktion (eGFR > 30 ml/min/m2), lever (ingen Child Pugh C), hjerte- (i værste fald NYHA III, EF > 30 %) og lungefunktion (FV og DLCO > 30 %),
  • Mandlige forsøgspersoner, medmindre de er kirurgisk sterile, skal acceptere at bruge to acceptable metoder til prævention (f.eks. spermicid og kondom) under forsøget og undlade at blive far til et barn fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF) indtil 12 måneder efter dosering af IMP,
  • Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ uringraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode (Pearl in-dex <1) fra tidspunktet for underskrivelse af ICF og i 12 måneder efter dosering af IMP,
  • Skal være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav,
  • Dobbeltvaccination mod SARS-CoV-2 eller SARS-CoV-2 inden for de seneste 6 måneder.

• SLE specifik:

  • Opfyldelse af 2019 ACR/EULAR klassificeringskriterierne for SLE,
  • Positivitet af anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histon (+ eller mere), anti-nukleosom (+ eller mere) eller anti-Sm antistoffer (+ eller mere),
  • Aktiv sygdom ved screening, defineret som ≥ 1 organsystem med en British Isles Lupus Assessment (BILAG) A-score (alvorlig sygdomsaktivitet) eller ≥ 2 organsystemer med en BILAG B-score (moderat sygdomsaktivitet),
  • Utilstrækkelig respons eller intolerance/kontraindikation over for glukokortikoider og til mindst 2 af følgende behandlinger: hydroxychloroquin, mycophenolatmofetil, belimumab, methotrexat, rituximab, cyclophosphamid. Utilstrækkelig respons er defineret som at have øget sygdomsaktivitet baseret på definitionen forklaret i det foregående punkt.

• SSc specifik:

  • Opfyldelse af 2013 ACR/EULAR klassificeringskriterierne for SSc),
  • Positivitet (+ eller mere) for mindst én SSc-specifik parameter (Scl70, RNA-polymerase, Th/To, RP11/12, U3RNP-autoantistoffer),
  • Tegn på hurtig progression inklusive (i) sygdomsvarighed ≤ 5 år (fra start af første ikke-Raynaud-manifestation), (ii) mRSS-score 10-35 ved screening, (iii) forhøjede akutfase-reaktantniveauer (CRP ≥ 6 mg/L , ESR ≥ 28 mm/h eller blodpladetal ≥ 330 G/L), (iii) mRSS-stigning ≥ 3 enheder eller involvering af et nyt kropsområde eller mRSS-stigning ≥ 2 enheder i ét kropsområde eller ≥ 1 senefriktionsgnidning over 6 måneder ,
  • Utilstrækkelig respons eller intolerance/kontraindikation på mindst 2 af følgende behandlinger: mycophenolatmofetil, azathioprin, nintedanib, methotrexat, rituximab. Utilstrækkelig respons er defineret som at have øget sygdomsaktivitet baseret på definitionen forklaret i det foregående punkt.

• DM/PM specifik:

  • Opfyldelse af 2017 ACR/EULAR klassificeringskriterierne for sandsynlig eller sikker DM eller PM,
  • Tilstedeværelse af aktiv myositis i muskelbiopsi eller muskel-MR og/eller tegn på interstitiel lungesygdom relateret til DM/PM,
  • Positivitet (+ eller mere) for mindst ét ​​myositis-specifikt antistof (aminoacyl-tRNA-syntetaser, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Muskelsvaghed som defineret af MMT < 142 og 2 af følgende kriterier: VAS-patienter Global ≥2 cm, VAS-læge Global ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, mindst ét ​​muskelenzym > 1,3 gange øvre normalgrænse, VAS global ekstramuskulær aktivitet ≥ 2 cm,
  • Utilstrækkelig respons eller intolerance/kontraindikation over for glukokortikoider og til mindst 2 af følgende behandlinger: mycophenolatmofetil, ciclosporin A, tacrolimus, methotrexat, rituximab, intravenøse immunglobuliner. Utilstrækkelig respons er defineret som at have øget sygdomsaktivitet baseret på definitionen forklaret i det foregående punkt.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk egnethed til en mindre byrdefuld og/eller godkendt terapeutisk tilgang, som vurderet af investigator
• ANC < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 eller hæmoglobin < 8g/dl, absolut CD3+ T-celletal < 100/μl,
• Ukontrolleret alvorlig samtidig sygdom, såsom cancer (undtagen basal- eller planocellulær hudkræft) og diabetes mellitus,
• Svært nedsat nyrefunktion (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), lever (Child Pugh C), hjerte- (NYHA IV, EF ≤ 30 %) og lungefunktion (FV og DLCO ≤ 30 %),
• Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis forsøgspersonen skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen,
• Tidligere behandling med anti-CD19 antistofterapi, adoptiv T-celleterapi eller et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt (f.eks. CAR T-celleterapi),
• Anamnese med knoglemarvs-/hæmatopoietiske stamceller eller solide organtransplantationer,
• Enhver samtidig alvorlig aktiv infektion, f.eks. HIV, hepatitis B eller C, SARS-CoV 2 (COVID 19) eller aktiv tuberkulose som defineret ved en positiv Quantiferon TB-test. Hvis der konstateres tilstedeværelse af latent tuberkulose, skal behandling i henhold til lokale retningslinjer være påbegyndt før indskrivning.
• Diagnose af svær neuropsykiatrisk SLE, inklusionslegememyositis eller begrænset SSc,
• Drægtige eller ammende kvinder,
• Kvinder, der har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen,
• Kendt overfølsomhed over for lægemiddelkomponenter,
• Malignitet inden for de sidste 5 år før screening,
• Krav om immunisering med levende vaccine i undersøgelsesperioden eller inden for 14 dage forud for leukaferese,
• Forsøgspersoner, der er yngre end 18 år eller er ude af stand til at forstå formålet, vigtigheden og konsekvenserne af undersøgelsen og til at give juridisk informeret samtykke,
• Har en historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for de foregående 6 måneder, som efter investigatorens mening kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesagenter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne,
• Emner, der muligvis er afhængige af sponsoren, hovedefterforskeren eller andre efterforskere (f.eks. familie medlemmer).