CAR-T buňky u systémového autoimunitního onemocnění zprostředkovaného B buňkami (CASTLE)

Kritéria pro zařazení:

• Všeobecné:

  • Subjekty musí porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas včetně písemného souhlasu s ochranou údajů,
  • Dospělí ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu,
  • Přiměřená funkce ledvin (eGFR > 30 ml/min/m2), jater (bez Child Pugh C), srdce (v nejhorším případě NYHA III, EF > 30 %) a plic (FV a DLCO > 30 %),
  • Muži, pokud nejsou chirurgicky sterilní, musí souhlasit s použitím dvou přijatelných metod antikoncepce (např. spermicidem a kondomem) během hodnocení a zdržet se zplodení dítěte počínaje okamžikem podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF) až do 12 měsíců po podání IMP,
  • Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči při screeningu a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody (Pearl in-dex <1) počínaje okamžikem podepsání ICF a po dobu 12 měsíců po podání IMP,
  • Musí být schopen dodržet harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu,
  • Dvojité očkování proti SARS-CoV-2 nebo SARS-CoV-2 během posledních 6 měsíců.

• Specifické pro SLE:

  • Splnění klasifikačních kritérií SLE 2019 ACR/EULAR,
  • pozitivita anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histonů (+ nebo více), anti-nukleozomů (+ nebo více) nebo anti-Sm protilátek (+ nebo více),
  • Aktivní onemocnění při screeningu, definované jako ≥ 1 orgánový systém se skóre British Isles Lupus Assessment (BILAG) A (aktivita závažného onemocnění) nebo ≥ 2 orgánové systémy se skóre BILAG B (střední aktivita onemocnění),
  • Nedostatečná odpověď nebo intolerance/kontraindikace na glukokortikoidy a na alespoň 2 z následujících léčebných postupů: hydroxychlorochin, mykofenolát mofetil, belimumab, methotrexát, rituximab, cyklofosfamid. Nedostatečná reakce je definována jako zvýšená aktivita onemocnění na základě definice vysvětlené v předchozí odrážce.

• Specifické pro SSc:

  • Splnění klasifikačních kritérií SSc 2013 ACR/EULAR),
  • pozitivita (+ nebo více) pro alespoň jeden SSc-specifický parametr (Scl70, RNA polymeráza, Th/To, RP11/12, autoprotilátky U3RNP),
  • Známky rychlé progrese včetně (i) ​​trvání onemocnění ≤ 5 let (od nástupu prvního non-Raynaudova projevu), (ii) skóre mRSS 10-35 při screeningu, (iii) zvýšené hladiny reaktantů akutní fáze (CRP ≥ 6 mg/l , ESR ≥ 28 mm/h nebo počet krevních destiček ≥ 330 G/L), (iii) zvýšení mRSS ≥ 3 jednotky nebo postižení jedné nové oblasti těla nebo zvýšení mRSS ≥ 2 jednotky v jedné oblasti těla nebo ≥ 1 třecí třecí šlachy za 6 měsíců ,
  • Nedostatečná odpověď nebo intolerance/kontraindikace na alespoň 2 z následujících léčebných postupů: mykofenolát mofetil, azathioprin, nintedanib, methotrexát, rituximab. Nedostatečná reakce je definována jako zvýšená aktivita onemocnění na základě definice vysvětlené v předchozí odrážce.

• Specifické pro DM/PM:

  • Splnění klasifikačních kritérií ACR/EULAR 2017 pro pravděpodobný nebo určitý DM nebo PM,
  • přítomnost aktivní myositidy ve svalové biopsii nebo svalové MRI a/nebo známky intersticiálního plicního onemocnění souvisejícího s DM/PM,
  • Pozitivita (+ nebo více) na alespoň jednu protilátku specifickou pro myositidu (aminoacyl tRNA syntetázy, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Svalová slabost definovaná pomocí MMT < 142 a 2 z následujících kritérií: pacienti s VAS Globální ≥ 2 cm, lékař VAS Globální ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, alespoň jeden svalový enzym > 1,3násobek horní hranice normálu, celková mimosvalová aktivita VAS ≥ 2 cm,
  • Nedostatečná odpověď nebo intolerance/kontraindikace na glukokortikoidy a na alespoň 2 z následujících způsobů léčby: mykofenolát mofetil, cyklosporin A, takrolimus, methotrexát, rituximab, intravenózní imunoglobuliny. Nedostatečná reakce je definována jako zvýšená aktivita onemocnění na základě definice vysvětlené v předchozí odrážce.

Kritéria vyloučení:

• Klinická vhodnost pro méně zatěžující a/nebo schválený terapeutický přístup podle posouzení zkoušejícího
• ANC < 1 000/mm3, ALC < 500/mm3 nebo hemoglobin < 8 g/dl, absolutní počet CD3+ T buněk < 100/μl,
• Nekontrolované závažné souběžné onemocnění, jako je rakovina (kromě bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže) a diabetes mellitus,
• Těžká porucha funkce ledvin (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), jater (Child Pugh C), srdce (NYHA IV, EF ≤ 30 %) a plic (FV a DLCO ≤ 30 %),
• Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se subjekt účastnil studie, nebo brání schopnosti interpretovat data ze studie,
• Předchozí léčba anti-CD19 protilátkovou terapií, adoptivní T buněčnou terapií nebo jakýmkoli předchozím produktem genové terapie (např. CAR T buněčná terapie),
• Transplantace kostní dřeně/hematopoetických kmenových buněk nebo pevných orgánů v anamnéze,
• Jakákoli souběžná závažná aktivní infekce, např. HIV, hepatitida B nebo C, SARS-CoV 2 (COVID 19) nebo aktivní tuberkulóza definovaná pozitivním testem na Quantiferon TB. Pokud je zjištěna přítomnost latentní tuberkulózy, musí být před zařazením zahájena léčba podle místních doporučení,
• Diagnóza těžkého neuropsychiatrického SLE, myositidy s inkluzními tělísky nebo omezeného SSc,
• Těhotné nebo kojící ženy,
• Ženy, které mají v úmyslu během studie otěhotnět,
• Známá přecitlivělost na jakoukoli složku léku,
• Malignita v posledních 5 letech před screeningem,
• Požadavek na imunizaci živou vakcínou během období studie nebo do 14 dnů před leukaferézou,
• Subjekty, které jsou mladší 18 let nebo nejsou schopny pochopit cíl, důležitost a důsledky studie a dát právní informovaný souhlas,
• mít v průběhu předchozích 6 měsíců anamnézu zneužívání alkoholu nebo návykových látek, což podle názoru zkoušejícího může zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo podáváním látky ve studii nebo může narušit interpretaci výsledků,
• Subjekty, které jsou případně závislé na sponzorovi, hlavním zkoušejícím nebo jiných zkoušejících (např. členové rodiny).