Células CAR-T en enfermedades autoinmunes mediadas por células B sistémicas (CASTLE)

Criterios de inclusión:

• General:

  • Los sujetos deben comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado que incluya el consentimiento por escrito para la protección de datos.
  • Adultos mayores de 18 años al momento del consentimiento,
  • Función renal (eGFR > 30 ml/min/m2), hepática (sin Child Pugh C), cardíaca (en el peor de los casos NYHA III, EF > 30 %) y pulmonar (FV y DLCO > 30 %) adecuadas.
  • Los sujetos masculinos, a menos que sean quirúrgicamente estériles, deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables (p. ej. espermicida y condón) durante el ensayo y abstenerse de engendrar un hijo desde el momento de la firma del Formulario de Consentimiento Informado (FCI) hasta 12 meses después de la dosificación del IMP,
  • Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en el momento de la selección y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (índice de Pearl <1) a partir del momento de firmar el ICF y durante 12 meses después de la dosificación del DIABLILLO,
  • Debe poder cumplir con el cronograma de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
  • Doble vacunación contra SARS-CoV-2 o SARS-CoV-2 en los últimos 6 meses.

• Específico para LES:

  • Cumpliendo los criterios de clasificación ACR/EULAR 2019 de LES,
  • Positividad de anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histona (+ o más), anti-nucleosoma (+ o más) o anticuerpos anti-Sm (+ o más),
  • Enfermedad activa en el momento de la selección, definida como ≥ 1 sistema de órganos con una puntuación A de la Evaluación de lupus de las Islas Británicas (BILAG) (actividad de la enfermedad grave) o ≥ 2 sistemas de órganos con una puntuación BILAG B (actividad de la enfermedad moderada),
  • Respuesta insuficiente o intolerancia/contraindicación a los glucocorticoides y a al menos 2 de los siguientes tratamientos: hidroxicloroquina, micofenolato de mofetilo, belimumab, metotrexato, rituximab, ciclofosfamida. Una respuesta insuficiente se define como un aumento de la actividad de la enfermedad según la definición explicada en el punto anterior.

• Específico de SSc:

  • Cumpliendo los criterios de clasificación de ES ACR/EULAR 2013),
  • Positividad (+ o más) para al menos un parámetro específico de SSc (Scl70, ARN polimerasa, Th/To, RP11/12, autoanticuerpos U3RNP),
  • Signos de progresión rápida que incluyen (i) duración de la enfermedad ≤ 5 años (desde el inicio de la primera manifestación no Raynaud), (ii) puntuación mRSS de 10 a 35 en el cribado, (iii) niveles elevados de reactivos de fase aguda (PCR ≥ 6 mg/L , VSG ≥ 28 mm/h o recuento de plaquetas ≥ 330 G/L), (iii) aumento de mRSS ≥ 3 unidades o afectación de una nueva área del cuerpo o aumento de mRSS ≥ 2 unidades en un área del cuerpo o ≥ 1 roce de tendón durante 6 meses ,
  • Respuesta insuficiente o intolerancia/contraindicación a al menos 2 de los siguientes tratamientos: micofenolato de mofetilo, azatioprina, nintedanib, metotrexato, rituximab. Una respuesta insuficiente se define como un aumento de la actividad de la enfermedad según la definición explicada en el punto anterior.

• Específico de DM/PM:

  • Cumpliendo los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2017 para DM o PM probables o definitivas,
  • Presencia de miositis activa en biopsia muscular o resonancia magnética muscular y/o signos de enfermedad pulmonar intersticial relacionada con DM/PM,
  • Positividad (+ o más) para al menos un anticuerpo específico de miositis (aminoacil tRNA sintetasas, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Debilidad muscular definida por MMT < 142 y 2 de los siguientes criterios: pacientes con EVA Global ≥2 cm, médico con EVA Global ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, al menos una enzima muscular > 1,3 veces el límite superior de lo normal, actividad extramuscular global con EVA ≥ 2 cm,
  • Respuesta insuficiente o intolerancia/contraindicación a los glucocorticoides y a al menos 2 de los siguientes tratamientos: micofenolato de mofetilo, ciclosporina A, tacrolimus, metotrexato, rituximab, inmunoglobulinas intravenosas. Una respuesta insuficiente se define como un aumento de la actividad de la enfermedad según la definición explicada en el punto anterior.

Criterio de exclusión:

• Idoneidad clínica para un enfoque terapéutico menos oneroso y/o aprobado, a juicio del investigador
• RAN < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 o hemoglobina < 8 g/dl, recuento absoluto de células T CD3+ < 100/μl,
• Enfermedades concomitantes graves no controladas, como cáncer (excepto cáncer de piel de células basales o escamosas) y diabetes mellitus.
• Función renal grave (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), hepática (Child Pugh C), cardíaca (NYHA IV, EF ≤ 30 %) y pulmonar (FV y DLCO ≤ 30 %),
• Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• Tratamiento previo con terapia con anticuerpos anti-CD19, terapia con células T adoptivas o cualquier producto de terapia génica previa (p. ej. Terapia con células CAR T),
• Antecedentes de trasplante de médula ósea/células madre hematopoyéticas u órganos sólidos,
• Cualquier infección activa grave concomitante, p. VIH, hepatitis B o C, SARS-CoV 2 (COVID 19) o tuberculosis activa según lo definido por una prueba Quantiferon TB positiva. Si se establece la presencia de tuberculosis latente, se debe haber iniciado el tratamiento de acuerdo con las pautas locales antes de la inscripción.
• Diagnóstico de LES neuropsiquiátrico grave, miositis por cuerpos de inclusión o ES limitada,
• Hembras gestantes o lactantes,
• Mujeres que tienen la intención de concebir durante el estudio,
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del medicamento.
• Malignidad en los últimos 5 años antes del cribado,
• Requisito de inmunización con vacuna viva durante el período de estudio o dentro de los 14 días anteriores a la leucoféresis.
• Sujetos menores de 18 años o incapaces de comprender el objetivo, la importancia y las consecuencias del estudio y dar su consentimiento informado legal.
• Tener antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en los 6 meses anteriores que, en opinión del investigador, pueden aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o la administración del agente del estudio, o pueden interferir con la interpretación de los resultados.
• Sujetos que posiblemente dependan del Patrocinador, el Investigador Principal u otros Investigadores (p. ej. miembros de la familia).