CAR-T-sejtek szisztémás B-sejtek által közvetített autoimmun betegségekben (CASTLE)

Bevételi kritériumok:

• Tábornok:

  • Az alanyoknak meg kell érteniük és önkéntesen alá kell írniuk a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, beleértve az adatvédelemhez való írásbeli hozzájárulást,
  • A beleegyezés időpontjában 18 évesnél idősebb felnőttek,
  • Megfelelő vese (eGFR > 30 ml/perc/m2), máj (nincs Child Pugh C), szív (legrosszabb esetben NYHA III, EF > 30%) és tüdő (FV és DLCO > 30%) működése,
  • A férfi alanyoknak, hacsak nem műtétileg sterilek, meg kell állapodniuk abban, hogy két elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (pl. spermicid és óvszer) a vizsgálat alatt, és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától kezdődően az IMP beadását követő 12 hónapig,
  • A fogamzóképes nőknél (FCBP) negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni a szűréskor, és bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer használatába (Pearl-index <1) az ICF aláírásától kezdődően és a gyógyszer beadását követő 12 hónapig. MANÓ,
  • Képesnek kell lennie betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket,
  • Kettős oltás SARS-CoV-2 vagy SARS-CoV-2 ellen az elmúlt 6 hónapban.

• SLE specifikus:

  • Az SLE 2019-es ACR/EULAR besorolási kritériumainak teljesítése,
  • anti-dsDNS (> 4 U/l), anti-hiszton (+ vagy több), anti-nukleoszóma (+ vagy több) vagy anti-Sm antitestek (+ vagy több) pozitivitása,
  • Aktív betegség a szűréskor, definíció szerint ≥ 1 szervrendszer a British Isles Lupus Assessment (BILAG) A pontszámmal (súlyos betegségaktivitás) vagy ≥ 2 szervrendszer BILAG B pontszámmal (közepes betegségaktivitás),
  • Nem megfelelő válasz vagy intolerancia/ellenjavallat a glükokortikoidokra és a következő kezelések közül legalább kettőre: hidroxiklorokin, mikofenolát-mofetil, belimumab, metotrexát, rituximab, ciklofoszfamid. Az elégtelen választ úgy határozzuk meg, mint a megnövekedett betegségaktivitást az előző pontban kifejtett definíció alapján.

• SSc specifikus:

  • Az SSc 2013-as ACR/EULAR besorolási kritériumainak teljesítése),
  • Pozitivitás (+ vagy több) legalább egy SSc-specifikus paraméterre (Scl70, RNS polimeráz, Th/To, RP11/12, U3RNP autoantitestek),
  • A gyors progresszió jelei, beleértve (i) a betegség időtartama ≤ 5 év (az első nem Raynaud-megnyilvánulás kezdetétől), (ii) az mRSS pontszám 10-35 a szűréskor, (iii) az emelkedett akut fázis reaktáns szintje (CRP ≥ 6 mg/l). , ESR ≥ 28 mm/h vagy thrombocytaszám ≥ 330 G/L), (iii) mRSS növekedés ≥ 3 egység vagy egy új testterület bevonása vagy mRSS növekedés ≥ 2 egység egy testterületen vagy ≥ 1 índörzsölés 6 hónapon keresztül ,
  • Nem megfelelő válasz vagy intolerancia/ellenjavallat az alábbi kezelések közül legalább 2 esetében: mikofenolát-mofetil, azatioprin, nintedanib, metotrexát, rituximab. Az elégtelen választ úgy határozzuk meg, mint a megnövekedett betegségaktivitást az előző pontban kifejtett definíció alapján.

• DM/PM specifikus:

  • A 2017-es ACR/EULAR besorolási kritériumoknak való megfelelés a valószínű vagy határozott DM vagy PM esetében,
  • Aktív myositis jelenléte izombiopsziában vagy izom MRI-ben és/vagy DM/PM-hez kapcsolódó intersticiális tüdőbetegség jelei,
  • Pozitivitás (+ vagy több) legalább egy myositis-specifikus antitestre (aminoacil-tRNS-szintetázok, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Az MMT által meghatározott izomgyengeség < 142 és 2 a következő kritériumok közül: VAS betegek Globális ≥ 2 cm, VAS orvos Globális ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, legalább egy izomenzim > 1,3-szorosa a normál felső határának, VAS globális extramuscularis aktivitás ≥ 2 cm,
  • Nem megfelelő válasz vagy intolerancia/ellenjavallat a glükokortikoidokra és a következő kezelések közül legalább kettőre: mikofenolát-mofetil, ciklosporin A, takrolimusz, metotrexát, rituximab, intravénás immunglobulinok. Az elégtelen választ úgy határozzuk meg, mint a megnövekedett betegségaktivitást az előző pontban kifejtett definíció alapján.

Kizárási kritériumok:

• Klinikailag alkalmas kevésbé megterhelő és/vagy jóváhagyott terápiás megközelítésre, a vizsgáló megítélése szerint
• ANC < 1000/mm3, ALC < 500/mm3 vagy hemoglobin < 8g/dl, abszolút CD3+ T-sejtszám < 100/μl,
• Nem kontrollált, súlyos kísérő betegségek, mint a rák (kivéve a bazális vagy laphámrák) és a diabetes mellitus,
• Súlyosan károsodott vese (eGFR ≤ 30 ml/perc/m2), máj (Child Pugh C), szív (NYHA IV, EF ≤ 30%) és tüdőműködés (FV és DLCO ≤ 30%),
• Bármilyen állapot, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, ha az alany részt vesz a vizsgálatban, vagy megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét,
• Korábbi kezelés anti-CD19 antitest terápiával, adoptív T-sejt terápiával vagy bármely korábbi génterápiás termékkel (pl. CAR T sejt terápia),
• Csontvelő/hematopoietikus őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció a kórtörténetében,
• Bármilyen egyidejű súlyos aktív fertőzés, pl. HIV, hepatitis B vagy C, SARS-CoV 2 (COVID 19) vagy aktív tuberkulózis a pozitív Quantiferon TB-teszt alapján. Ha látens tuberkulózis jelenlétét állapítják meg, akkor a helyi irányelvek szerinti kezelést a felvétel előtt el kell kezdeni.
• Súlyos neuropszichiátriai SLE, zárványtestes myositis vagy korlátozott SSc diagnózisa,
• Terhes vagy szoptató nőstények,
• Azok a nők, akik a vizsgálat ideje alatt teherbe kívánnak esni,
• A gyógyszer bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység,
• rosszindulatú daganat a szűrést megelőző 5 évben,
• Élő vakcinával történő immunizálás követelménye a vizsgálati időszak alatt vagy a leukaferézist megelőző 14 napon belül,
• Olyan alanyok, akik 18 évnél fiatalabbak, vagy nem képesek megérteni a vizsgálat célját, fontosságát és következményeit, és nem tudnak jogilag megalapozott beleegyezést adni,
• az előző 6 hónapban alkohollal vagy szerekkel való visszaélés kórtörténetében szerepel, ami a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati szer adásával kapcsolatos kockázatokat, vagy megzavarhatja az eredmények értelmezését,
• Azok az alanyok, akik a szponzortól, a vezető kutatótól vagy más nyomozótól függenek (pl. családtagok).