CAR-T-Zellen bei systemischer B-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankung (CASTLE)

Einschlusskriterien:

• Allgemein:

  • Die Probanden müssen eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen, einschließlich einer schriftlichen Einwilligung zum Datenschutz.
  • Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt waren,
  • Ausreichende Nieren- (eGFR > 30 ml/min/m2), Leber- (kein Child Pugh C), Herz- (im schlimmsten Fall NYHA III, EF > 30 %) und Lungenfunktion (FV und DLCO > 30 %) Funktion,
  • Männliche Probanden, sofern sie nicht chirurgisch unfruchtbar sind, müssen sich bereit erklären, zwei akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (z. B. Spermizid und Kondom) während des Prozesses und unterlassen Sie die Zeugung eines Kindes ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) bis 12 Monate nach der Verabreichung des IMP.
  • Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vorweisen und der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (Pearl-Index <1) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF und für 12 Monate nach der Dosierung zustimmen IMP,
  • Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten,
  • Doppelte Impfung gegen SARS-CoV-2 oder SARS-CoV-2 innerhalb der letzten 6 Monate.

• SLE-spezifisch:

  • Erfüllung der ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien 2019 von SLE,
  • Positivität von Anti-dsDNA- (> 4 U/l), Anti-Histon-Antikörpern (+ oder mehr), Anti-Nukleosom-Antikörpern (+ oder mehr) oder Anti-Sm-Antikörpern (+ oder mehr),
  • Aktive Erkrankung beim Screening, definiert als ≥ 1 Organsystem mit einem British Isles Lupus Assessment (BILAG) A-Score (schwere Krankheitsaktivität) oder ≥ 2 Organsysteme mit einem BILAG B-Score (moderate Krankheitsaktivität),
  • Unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit/Kontraindikation gegenüber Glukokortikoiden und mindestens zwei der folgenden Behandlungen: Hydroxychloroquin, Mycophenolatmofetil, Belimumab, Methotrexat, Rituximab, Cyclophosphamid. Eine unzureichende Reaktion wird definiert als eine erhöhte Krankheitsaktivität, basierend auf der im vorherigen Aufzählungspunkt erläuterten Definition.

• SSc-spezifisch:

  • Erfüllung der ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien 2013 von SSc),
  • Positivität (+ oder mehr) für mindestens einen SSc-spezifischen Parameter (Scl70, RNA-Polymerase, Th/To, RP11/12, U3RNP-Autoantikörper),
  • Anzeichen für ein schnelles Fortschreiten sind unter anderem (i) Krankheitsdauer ≤ 5 Jahre (ab Beginn der ersten Nicht-Raynaud-Manifestation), (ii) mRSS-Score 10–35 beim Screening, (iii) erhöhte Akutphasenreaktantenwerte (CRP ≥ 6 mg/L). , ESR ≥ 28 mm/h oder Thrombozytenzahl ≥ 330 G/L), (iii) mRSS-Anstieg ≥ 3 Einheiten oder Beteiligung eines neuen Körperbereichs oder mRSS-Anstieg ≥ 2 Einheiten in einem Körperbereich oder ≥ 1 Sehnenreibung über 6 Monate ,
  • Unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit/Kontraindikation auf mindestens 2 der folgenden Behandlungen: Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Nintedanib, Methotrexat, Rituximab. Eine unzureichende Reaktion wird definiert als eine erhöhte Krankheitsaktivität, basierend auf der im vorherigen Aufzählungspunkt erläuterten Definition.

• DM/PM-spezifisch:

  • Erfüllung der ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien 2017 für wahrscheinliche oder eindeutige DM oder PM,
  • Vorhandensein einer aktiven Myositis in der Muskelbiopsie oder Muskel-MRT und/oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung im Zusammenhang mit DM/PM,
  • Positivität (+ oder mehr) für mindestens einen Myositis-spezifischen Antikörper (Aminoacyl-tRNA-Synthetasen, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Muskelschwäche gemäß MMT < 142 und 2 der folgenden Kriterien: VAS-Patienten Global ≥ 2 cm, VAS-Arzt Global ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, mindestens ein Muskelenzym > 1,3-fache Obergrenze des Normalwerts, VAS globale extramuskuläre Aktivität ≥ 2cm,
  • Unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit/Kontraindikation gegenüber Glukokortikoiden und mindestens zwei der folgenden Behandlungen: Mycophenolatmofetil, Ciclosporin A, Tacrolimus, Methotrexat, Rituximab, intravenöse Immunglobuline. Eine unzureichende Reaktion wird definiert als eine erhöhte Krankheitsaktivität, basierend auf der im vorherigen Aufzählungspunkt erläuterten Definition.

Ausschlusskriterien:

• Klinische Eignung für einen weniger belastenden und/oder zugelassenen Therapieansatz nach Einschätzung des Prüfarztes
• ANC < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 oder Hämoglobin < 8 g/dl, absolute CD3+ T-Zellzahl < 100/μl,
• unkontrollierte schwere Begleiterkrankungen, wie Krebs (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut) und Diabetes mellitus,
• Schwer beeinträchtigte Nieren- (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), Leber- (Child Pugh C), Herz- (NYHA IV, EF ≤ 30 %) und Lungenfunktion (FV und DLCO ≤ 30 %),
• Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er an der Studie teilnimmt, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren,
• Vorherige Behandlung mit Anti-CD19-Antikörpertherapie, adoptiver T-Zelltherapie oder einem früheren Gentherapieprodukt (z. B. CAR-T-Zelltherapie),
• Vorgeschichte einer Knochenmarks-/hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder einer Organtransplantation,
• Jede begleitende schwere aktive Infektion, z.B. HIV, Hepatitis B oder C, SARS-CoV 2 (COVID 19) oder aktive Tuberkulose gemäß einem positiven Quantiferon-TB-Test. Wenn das Vorliegen einer latenten Tuberkulose festgestellt wird, muss vor der Einschreibung eine Behandlung gemäß den örtlichen Richtlinien eingeleitet worden sein.
• Diagnose von schwerem neuropsychiatrischem SLE, Einschlusskörperchenmyositis oder eingeschränkter SSc,
• Schwangere oder stillende Weibchen,
• Frauen, die während der Studie schwanger werden möchten,
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Arzneimittelbestandteile,
• Malignität in den letzten 5 Jahren vor dem Screening,
• Notwendigkeit einer Impfung mit Lebendimpfstoff während des Studienzeitraums oder innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese,
• Probanden, die jünger als 18 Jahre sind oder nicht in der Lage sind, das Ziel, die Bedeutung und die Konsequenzen der Studie zu verstehen und eine rechtliche Einverständniserklärung abzugeben,
• in den letzten 6 Monaten in der Vergangenheit Alkohol- oder Drogenmissbrauch gehabt haben, der nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienwirkstoffen verbundenen Risiken erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen kann,
• Probanden, die möglicherweise vom Sponsor, dem Hauptermittler oder anderen Ermittlern abhängig sind (z. B. Familienmitglieder).