CAR-T-cellen bij systemische B-celgemedieerde auto-immuunziekten (CASTLE)

Inclusiecriteria:

• Algemeen:

  • De proefpersonen moeten een formulier voor geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen, inclusief schriftelijke toestemming voor gegevensbescherming,
  • Volwassenen ≥ 18 jaar oud op het moment van toestemming,
  • Adequate nier- (eGFR > 30 ml/min/m2), lever- (geen Child Pugh C), hart- (in het slechtste geval NYHA III, EF > 30%) en long- (FV en DLCO > 30%) functie,
  • Mannelijke proefpersonen moeten, tenzij ze chirurgisch steriel zijn, akkoord gaan met het gebruik van twee aanvaardbare anticonceptiemethoden (bijv. zaaddodend middel en condoom) tijdens de proef en geen kind verwekken vanaf het moment van ondertekening van het Informed Consent Form (ICF) tot 12 maanden na toediening van het IMP,
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten bij de screening een negatieve urinezwangerschapstest ondergaan en moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (Pearl index <1) vanaf het moment van ondertekening van de ICF en gedurende 12 maanden na toediening van de ICF. IMP,
  • Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten,
  • Dubbele vaccinatie tegen SARS-CoV-2 of SARS-CoV-2 in de afgelopen 6 maanden.

• SLE-specifiek:

  • Voldoet aan de 2019 ACR/EULAR-classificatiecriteria van SLE,
  • Positiviteit van anti-dsDNA (> 4 U/l), anti-histone (+ of meer), anti-nucleosoom (+ of meer) of anti-Sm-antilichamen (+ of meer),
  • Actieve ziekte bij screening, gedefinieerd als ≥ 1 orgaansysteem met een British Isles Lupus Assessment (BILAG) A-score (ernstige ziekteactiviteit) of ≥ 2 orgaansystemen met een BILAG B-score (matige ziekteactiviteit),
  • Onvoldoende respons of intolerantie/contra-indicatie voor glucocorticoïden en voor minimaal 2 van de volgende behandelingen: hydroxychloroquine, mycofenolaatmofetil, belimumab, methotrexaat, rituximab, cyclofosfamide. Onvoldoende respons wordt gedefinieerd als een verhoogde ziekteactiviteit op basis van de definitie die in het vorige punt is uitgelegd.

• SSc-specifiek:

  • Voldoet aan de 2013 ACR/EULAR-classificatiecriteria van SSc),
  • Positiviteit (+ of meer) voor ten minste één SSc-specifieke parameter (Scl70, RNA-polymerase, Th/To, RP11/12, U3RNP auto-antilichamen),
  • Tekenen van snelle progressie, waaronder (i) ziekteduur ≤ 5 jaar (vanaf het begin van de eerste niet-Raynaud-manifestatie), (ii) mRSS-score 10-35 bij screening, (iii) verhoogde niveaus van reactanten in de acute fase (CRP ≥ 6 mg/l , ESR ≥ 28 mm/u of aantal bloedplaatjes ≥ 330 G/l), (iii) mRSS-toename ≥ 3 eenheden of betrokkenheid van één nieuw lichaamsgebied of mRSS-toename ≥ 2 eenheden in één lichaamsgebied of ≥ 1 peeswrijving gedurende 6 maanden ,
  • Onvoldoende respons of intolerantie/contra-indicatie voor minimaal 2 van de volgende behandelingen: mycofenolaatmofetil, azathioprine, nintedanib, methotrexaat, rituximab. Onvoldoende respons wordt gedefinieerd als een verhoogde ziekteactiviteit op basis van de definitie die in het vorige punt is uitgelegd.

• DM/PM specifiek:

  • Voldoet aan de ACR/EULAR-classificatiecriteria van 2017 voor waarschijnlijke of definitieve DM of PM,
  • Aanwezigheid van actieve myositis bij spierbiopsie of spier-MRI en/of tekenen van interstitiële longziekte gerelateerd aan DM/PM,
  • Positiviteit (+ of meer) voor ten minste één myositis-specifiek antilichaam (aminoacyl-tRNA-synthetasen, Mi2, MDA5, SAE, SRP, ARS, HMGCR, MJ, TIF1gamma),
  • Spierzwakte zoals gedefinieerd door MMT < 142 en 2 van de volgende criteria: VAS-patiënten globaal ≥2 cm, VAS-arts globaal ≥ 2 cm, HAQ > 0,25, ten minste één spierenzym > 1,3 maal de bovengrens van normaal, VAS globaal extra spieractiviteit ≥ 2cm,
  • Onvoldoende respons of intolerantie/contra-indicatie voor glucocorticoïden en voor minimaal 2 van de volgende behandelingen: mycofenolaatmofetil, ciclosporine A, tacrolimus, methotrexaat, rituximab, intraveneuze immunoglobulinen. Onvoldoende respons wordt gedefinieerd als een verhoogde ziekteactiviteit op basis van de definitie die in het vorige punt is uitgelegd.

Uitsluitingscriteria:

• Klinische geschiktheid voor een minder belastende en/of goedgekeurde therapeutische aanpak, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• ANC < 1.000/mm3, ALC < 500/mm3 of hemoglobine < 8 g/dl, absoluut aantal CD3+ T-cellen < 100/μl,
• Ongecontroleerde ernstige bijkomende ziekte, zoals kanker (behalve basale of plaveiselcelkanker) en diabetes mellitus,
• Ernstig verminderde nier- (eGFR ≤ 30 ml/min/m2), lever- (Child Pugh C), hart- (NYHA IV, EF ≤ 30%) en long- (FV en DLCO ≤ 30%) functie,
• Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als de proefpersoon aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren belemmert,
• Voorafgaande behandeling met anti-CD19-antilichaamtherapie, adoptieve T-celtherapie of een eerder gentherapieproduct (bijv. CAR T-celtherapie),
• Geschiedenis van beenmerg-/hematopoietische stamcel- of solide orgaantransplantatie,
• Elke bijkomende ernstige actieve infectie, b.v. HIV, hepatitis B of C, SARS-CoV 2 (COVID 19), of actieve tuberculose zoals gedefinieerd door een positieve Quantiferon-tbc-test. Als de aanwezigheid van latente tuberculose wordt vastgesteld, moet de behandeling volgens de lokale richtlijnen zijn gestart vóór inschrijving.
• Diagnose van ernstige neuropsychiatrische SLE, inclusielichaamsmyositis of beperkte SSc,
• Zwangere of zogende vrouwen,
• Vrouwen die tijdens het onderzoek zwanger willen worden,
• Bekende overgevoeligheid voor één van de componenten van het geneesmiddel,
• Maligniteit in de laatste 5 jaar vóór screening,
• Vereiste voor immunisatie met levend vaccin tijdens de onderzoeksperiode of binnen 14 dagen voorafgaand aan de leukaferese,
• Proefpersonen die jonger zijn dan 18 jaar of niet in staat zijn het doel, het belang en de gevolgen van het onderzoek te begrijpen en geen wettelijke geïnformeerde toestemming te geven,
• Als u in de voorafgaande zes maanden een voorgeschiedenis heeft van alcohol- of middelenmisbruik, waardoor naar de mening van de onderzoeker de risico's die gepaard gaan met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksagentia kunnen toenemen, of de interpretatie van de resultaten kan worden verstoord,
• Proefpersonen die mogelijk afhankelijk zijn van de Sponsor, de Hoofdonderzoeker of andere Onderzoekers (bijv. familieleden).