Azenosertib (ZN-c3) 联合卡铂和派姆单抗治疗转移性三阴性乳腺癌 (ZAP-IT) 的 I/II 期单臂试验

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌，且患有局部晚期或转移性疾病。 没有病理学或细胞学证实转移性疾病的患者应通过体检或放射学评估获得明确的转移证据。

• 原发性浸润性肿瘤和/或转移瘤必须是三阴性，定义为：

  • 激素受体较差，ER 和 PR 阴性，或免疫组织化学 (IHC) 染色≤10%
  • HER2 阴性：IHC 为 0 或 1+，或 FISH<2.0
• 参与者必须至少有一个病变不在之前可根据 RECIST 版本 1.1 进行测量的辐射场内。 根据定义，骨损伤不被认为是可测量的。 有关可测量疾病的评估，请参阅第 11 节。 本研究的第 2 阶段部分不允许对将用于疾病评估（可测量疾病）的病变进行活检。
• 既往化疗：患者已接受过 1-3 种转移性乳腺癌化疗方案，其中一种必须含有抗体药物偶联物。 先前的细胞毒性化疗必须在研究开始方案治疗前至少 14 天停止。 患者在转移性环境中也必须没有在先前的铂类药物治疗中出现进展。 允许在新辅助治疗中接受铂类治疗，但铂类治疗结束后 6 个月内疾病复发。
• 既往生物治疗：患者必须在参与治疗开始日期之前至少 14 天停止所有生物治疗。
• 允许使用既往免疫检查点抑制剂。 既往有免疫检查点抑制剂免疫相关不良事件史的患者将被排除。
• 既往放射治疗：患者可能在转移性或早期阶段接受过既往放射治疗。 放射治疗必须在研究治疗开始前至少 14 天完成，除非在可接受的情况下进行 7 天的姑息治疗，并且患者应已从放射不良反应中恢复至≤1 级。
• 年龄≥18岁
• ECOG 表现状态 ≤ 2

• 参与者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下定义：

  • ANC≥1.5×109/L（不包括短效造血生长因子给药后7天内或长效造血生长因子给药后3周内获得的测量值）。
  • 血小板计数≥100×109/L（不包括输血小板后3天内或给予血小板生长因子后3周内的测量结果）。
  • 血红蛋白≥9.5 g/dL（不包括输血后 2 周内获得的测量值。
  • 使用 Cockcroft-Gault 方程或通过 24 小时尿液收集测试，血清肌酐≤1.5 × 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (CrCl) ≥60 mL/min。
  • 总胆红素（结合胆红素 + 非结合胆红素之和）≤1.5 × ULN 或 ≤3 × ULN（吉尔伯特病）。
  • ALT 和 AST ≤2.5 × ULN。 如果肝功能异常是由于潜在的肝转移引起的：AST和ALT≤3×ULN。
• HBsAg 阳性的参与者如果在入组前已接受 HBV 抗病毒治疗至少 4 周且 HBV 病毒载量未检测到，则符合资格。

• 注意：参与者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地的 HBV 抗病毒治疗指南。

  --不需要乙型肝炎筛查测试，除非：

  • 已知的 HBV 感染史
  • 根据当地卫生部门的规定

• 如果筛查时未检测到 HCV 病毒载量，有 HCV 感染史的参与者就有资格。

  • 注意：参与者必须在入组前至少 4 周完成治愈性抗病毒治疗。

  • 不需要丙型肝炎筛查测试，除非：

    • 已知的 HCV 感染史
    • 根据当地卫生部门的规定

• 感染艾滋病毒的参与者必须在接受抗逆转录病毒治疗后艾滋病毒得到良好控制，定义为：

  • ART 参与者在筛选时 CD4+ T 细胞计数必须≥350 个细胞/mm3
  • ART 参与者必须在筛选时和筛选前至少 12 周内使用当地可用的检测方法实现并维持病毒学抑制，定义为确认的 HIV RNA 水平低于 50 或 LLOQ（低于检测限）
  • 建议参与者在过去 12 个月内不得有任何艾滋病定义的机会性感染。
  • ART 参与者必须在研究进入前（第 1 天）至少 4 周内采用稳定的治疗方案，不改变药物或剂量调整，并同意在整个研究过程中继续 ART --- 联合 ART 方案不得包含任何与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂/基质相互作用的抗逆转录病毒药物 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• 活检仅在第二阶段进行。 出于研究目的，必须愿意在 C1D1 的 21 天内和 C2D1 的 +/-48 小时内接受肿瘤活检。 治疗结束时活检是可选的。 如果认为无法或安全地进行活检，可以从申办者-研究者处获得放弃活检的许可。

  • 尝试接受治疗研究活检且获得的组织不足的患者仍有资格继续方案治疗。
  • 如果存在残留材料（至少 10 个含有 FFPE 肿瘤的载玻片），则在入组前规定的时间范围内进行的临床活检可以替代研究活检。
• 有生育能力的女性受试者在筛查时血清妊娠试验必须呈阴性。 必须在治疗开始后 72 小时内执行或重复此操作。

• azenosertib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕方法。 所有女性都被认为具有生育潜力，除非她们在筛查时满足以下标准之一：

  • 绝经后定义为年龄≥50岁且闭经至少12个月
  • 如果女性闭经至少 12 个月且血清卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 水平在绝经后范围内（根据机构标准），则年龄 <50 岁的女性。
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的记录
• 应在整个研究参与期间以及最后一次服用 azenosertib 后 6 个月内或最后一次服用 pembrolizumab 后 120 天（5 个半衰期）内（以最后一次为准）使用适当的避孕措施。 可接受的避孕方法包括禁欲、输卵管结扎、宫内节育器和伴侣输精管结扎。 此外，男性患者从给药开始直至停用 azenosertib 后 6 个月内应避免捐献精子。 如果男性患者希望生育孩子，应建议他们在开始研究治疗之前安排冷冻精子样本。
• 参与者必须能够吞咽药片。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 有中枢神经系统（CNS）转移治疗史的患者符合资格。 经治疗的脑转移瘤被定义为经临床检查和脑成像（磁共振成像或 CT）确定，治疗后 ≥ 1 个月没有进展证据，或治疗后 ≥ 2 周没有出血且不需要持续使用皮质类固醇的转移瘤。扫描）在筛选期间。 任何用于治疗脑转移的皮质类固醇必须在使用第一种研究药物之前至少 2 周内停止使用且随后未出现症状。 脑转移的治疗可包括全脑放射疗法、放射外科手术或治疗医生认为合适的组合。
• 患有既往或并发恶性肿瘤的受试者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。

排除标准：

• 主要外科手术自治疗开始之日起 28 天内。
• 先前接受过 WEE1 激酶活性抑制剂的参与者。
• 先前接受铂类化疗后出现进展的参与者。 之前接受过派姆单抗和卡铂治疗的患者只要在接受该治疗方案期间未出现进展即可符合资格。 接受派姆单抗和其他非铂类化疗的患者符合资格，即使他们在此方案中出现进展。
• 未经治疗、有症状或需要治疗来控制症状的已知脑转移瘤。 在研究治疗第 1 天前 1 个月内接受神经外科切除或脑活检治疗的中枢神经系统转移患者将被排除。
• 目前因先前治疗而残留≥2级神经病变或≥2级毒性（脱发或厌食除外）的患者。
• 因化学或生物成分与 azenosertib、卡铂或派姆单抗类似的化合物引起的过敏反应史。
• 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重过敏（≥3 级）。
• 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
• 参与者可能没有经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管或正在接受全肠外营养 (TPN)。
• 在研究干预实施前 4 周内已接受过研究药物或使用过研究装置。
• 在第一剂研究干预前 30 天内已接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许接种灭活疫苗。
• 过去 3 年内已知正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。 注意：不排除患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）且已接受潜在治愈性治疗的参与者。 不排除患有低风险早期前列腺癌（T1-T2a、格里森评分≤6、PSA <10 ng/mL）的参与者，无论是明确意图接受治疗还是在主动监测中未接受治疗且疾病稳定。

• 接受下列任何药物、物质或食物（即葡萄柚汁）的参与者均不符合资格（请参阅第 5.6 节了解限制联合用药列表）：

  --与强或中度细胞色素P450 (CYP)3A4/CYP3A5抑制剂或P-gp抑制剂或强或中度CYP3A4/CYP3A5诱导剂的药物或食物同时治疗，强CYP3A4/CYP3A5抑制剂应在五个半衰期前停用， CYP3A4/CYP3A5诱导剂应在首次服用研究药物前14天停用。

• 患有不受控制的并发疾病的参与者，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、充血性心力衰竭 - 纽约心脏协会 III 级或 IV 级（附录 B）、活动性缺血性心脏病心脏病、过去六个月内的心肌梗塞、未控制的糖尿病、过去六个月内诊断出的胃或十二指肠溃疡、慢性肝病或肾病或严重营养不良。 此外，如果患者患有精神疾病或可能限制其遵守研究要求的能力的社会状况，则不符合资格。
• 患有难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或先前进行过重大肠切除术的参与者会妨碍 azenosertib 的充分吸收。
• 基线心电图平均静息校正 QT 间期（特别是使用 Fridericia 公式 [QTcF] 计算的 QTc）为 470 毫秒的参与者，或先天性长 QT 综合征。
• 长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 先天性或家族史的病史或当前证据。
• 服用已知有 TdP 风险的药物。
• 导致 QT 显着延长的伴随药物
• 患有活动性感染或活动性结核病，需要全身治疗。
• 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要除替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇）之外的全身治疗
• 诊断为免疫缺陷或在首次研究治疗前 7 天内正在接受全身类固醇治疗（即每日剂量超过 10 毫克的泼尼松或同等药物）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 尚未从大手术中充分恢复或存在持续的手术并发症。
• 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据，这些情况可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参与者参与。
• 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
• 在研究的预计持续时间内（从筛选访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天）怀孕或正在哺乳或预计怀孕或生育孩子。
• 已接受同种异体组织/实体器官移植。