Un essai de phase I/II à un seul bras sur l'azénosertib (ZN-c3) associé au carboplatine et au pembrolizumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif (ZAP-IT)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients sans confirmation pathologique ou cytologique d'une maladie métastatique doivent présenter des preuves sans équivoque de métastases lors d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique.

• La tumeur primitive invasive et/ou la métastase doivent être triple négatives, définies comme :

  • Mauvais récepteurs hormonaux, ER et PR négatifs, ou coloration présente dans ≤ 10 % par immunohistochimie (IHC)
  • HER2-négatif : 0 ou 1+ par IHC, ou FISH<2,0
• Les participants doivent avoir au moins une lésion qui ne se trouve pas dans un champ précédemment rayonné mesurable selon RECIST version 1.1. Les lésions osseuses ne sont pas considérées comme mesurables par définition. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable. La biopsie de la lésion qui sera utilisée pour l'évaluation de la maladie (maladie mesurable) n'est pas autorisée dans la partie phase 2 de cette étude.
• Chimiothérapie antérieure : les patientes ont déjà reçu 1 à 3 schémas chimiothérapeutiques pour un cancer du sein métastatique, dont l'un doit contenir un conjugué anticorps-médicament. Une chimiothérapie cytotoxique antérieure doit être interrompue au moins 14 jours avant le début du protocole thérapeutique dans l'étude. Le patient ne doit pas non plus avoir progressé sur un platine antérieur dans le cadre métastatique. La réception du platine en contexte néo\adjuvant est autorisée, avec une récidive de la maladie plus de 6 mois après la fin du traitement au platine.
• Thérapie biologique antérieure : les patients doivent avoir arrêté toute thérapie biologique au moins 14 jours avant la date de début du traitement.
• Un inhibiteur préalable du point de contrôle immunitaire est autorisé. Patients ayant des antécédents d'événements indésirables d'origine immunitaire avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire seront exclus.
• Radiothérapie antérieure : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie à un stade métastatique ou à un stade précoce. La radiothérapie doit être terminée au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude, à moins qu'elle ne soit administrée à titre palliatif lorsque 7 jours sont acceptables, et les patients doivent avoir récupéré des effets indésirables de la radiothérapie à un grade ≤ 1.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • ANC ≥1,5 × 109/L (à l'exclusion des mesures obtenues dans les 7 jours suivant l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques à courte durée d'action, ou dans les 3 semaines après des facteurs de croissance hématopoïétiques à action prolongée).
  • Numération plaquettaire ≥100 × 109/L (à l'exclusion des mesures obtenues dans les 3 jours suivant la transfusion de plaquettes ou dans les 3 semaines suivant l'administration du facteur de croissance plaquettaire).
  • Hémoglobine ≥9,5 g/dL (à l'exclusion des mesures obtenues dans les 2 semaines suivant la transfusion sanguine.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 ml/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault ou par un test de collecte d'urine de 24 heures.
  • Bilirubine totale (somme des conjugués + non conjugués) ≤1,5 ​​× LSN ou ≤3 × LSN dans le cas de la maladie de Gilbert.
  • ALT et AST ≤2,5 × LSN. Si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à des métastases hépatiques sous-jacentes : AST et ALT ≤3 × LSN.
• Les participants qui sont positifs pour l'AgHBs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant l'inscription.

• Remarque : les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

  --Les tests de dépistage de l’hépatite B ne sont pas requis sauf :

  • Antécédents connus d'infection par le VHB
  • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

• Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

  • Remarque : les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'inscription.

  • Les tests de dépistage de l’hépatite C ne sont pas requis sauf :

    • Antécédents connus d’infection par le VHC
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

• Les participants infectés par le VIH doivent avoir un VIH bien contrôlé sous TAR, défini comme :

  • Les participants sous TAR doivent avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/mm3 au moment du dépistage
  • Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un taux confirmé d'ARN du VIH inférieur à 50 ou au LLOQ (en dessous de la limite de détection) à l'aide du test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.
  • Il est conseillé aux participants de ne pas avoir eu d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois.
  • Les participants sous TAR doivent avoir suivi un régime stable, sans changement de médicament ni modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant le début de l'étude (jour 1) et accepter de poursuivre le TAR tout au long de l'étude --- Le régime combiné de TAR ne doit contenir aucun médicaments antirétroviraux qui interagissent avec les inhibiteurs/inducteurs/substrates du CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Les biopsies seront réalisées en phase 2 uniquement. Doit être prêt à subir des biopsies tumorales dans les 21 jours suivant C1D1 et +/-48 heures après C2D1 à des fins de recherche. La biopsie de fin de traitement sera facultative. Si une biopsie ne semble pas possible ou accessible en toute sécurité, l'autorisation de renoncer à la ou aux biopsies peut être obtenue auprès du promoteur-investigateur.

  • Les patients qui subissent une tentative de biopsie de recherche en cours de traitement et chez qui des tissus inadéquats sont obtenus sont toujours éligibles pour poursuivre le protocole de traitement.
  • Une biopsie clinique réalisée dans le délai requis avant l'inscription peut remplacer la biopsie de l'étude s'il y a du matériel résiduel (au moins 10 lames contenant une tumeur FFPE).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Ceci doit être effectué ou répété dans les 72 heures suivant le début du traitement.

• Les effets de l'azénosertib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception adéquates. Toutes les femmes sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne remplissent l'un des critères suivants lors de la sélection :

  • Post-ménopause définie comme un âge ≥ 50 ans et une aménorrhée depuis au moins 12 mois
  • Femmes âgées de <50 ans si elles sont aménorrhéiques depuis au moins 12 mois et ont un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'hormone lutéinisante (LH) dans la fourchette postménopausique (selon les normes institutionnelles).
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale, ou salpingectomie bilatérale, ou ligature bilatérale des trompes
• Une contraception appropriée doit être utilisée pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant six mois après la dernière dose d'azénosertib ou 120 jours (5 demi-vies) après la dernière dose de pembrolizumab, selon la dernière éventualité. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence, la ligature des trompes, les dispositifs intra-utérins et la vasectomisation du partenaire. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme dès le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt de l'azénosertib. Si les patients de sexe masculin souhaitent avoir des enfants, il doit leur être conseillé de prendre des dispositions pour congeler les échantillons de sperme avant le début du traitement à l'étude.
• Le participant doit être capable d'avaler des pilules.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles. Les métastases cérébrales traitées sont définies comme celles qui ne présentent aucun signe de progression pendant ≥ 1 mois après le traitement, ou une hémorragie pendant >/= 2 semaines après le traitement et aucun besoin continu de corticostéroïdes, comme le confirme l'examen clinique et l'imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie). scan) pendant la période de dépistage. Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 2 semaines avant le premier médicament à l'étude. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure une radiothérapie du cerveau entier, une radiochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

Critère d'exclusion:

• Interventions chirurgicales majeures <28 jours à compter de la date de début du traitement.
• Participants ayant déjà reçu un inhibiteur de l'activité de la kinase WEE1.
• Les participants qui ont progressé après une chimiothérapie au platine antérieure. Les patients qui ont déjà reçu du pembrolizumab et du carboplatine sont éligibles tant qu'ils n'ont pas progressé pendant ce régime. Les patients qui ont reçu du pembrolizumab et d'autres chimiothérapies sans platine sont éligibles, même s'ils ont progressé avec ce régime.
• Métastases cérébrales connues qui ne sont pas traitées, sont symptomatiques ou nécessitent un traitement pour contrôler les symptômes. Patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale réalisée dans le mois précédant le premier jour du traitement à l'étude seront exclus.
• Patients présentant actuellement une neuropathie résiduelle de grade ≥2 ou une toxicité de grade ≥2 (sauf alopécie ou anorexie) suite à un traitement antérieur.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'azénosertib, au carboplatine ou au pembrolizumab.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients.
• A des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
• Le participant ne peut pas avoir de sonde de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN).
• A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. Les participants atteints d'un cancer de la prostate à un stade précoce à faible risque (T1-T2a, score de Gleason ≤6 et PSA <10 ng/mL) soit traités avec une intention définitive, soit non traités dans le cadre d'une surveillance active avec une maladie stable ne sont pas exclus.

• Les participants recevant des médicaments, des substances ou des aliments (c'est-à-dire du jus de pamplemousse) répertoriés ci-dessous ne sont pas éligibles (veuillez vous référer à la section 5.6 pour la liste des co-médicaments restreints) :

  --Un traitement concomitant avec des médicaments ou des aliments qui sont des inhibiteurs forts ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A4/CYP3A5 ou des inhibiteurs de la P-gp ou des inducteurs forts ou modérés du CYP3A4/CYP3A5, des inhibiteurs puissants du CYP3A4/CYP3A5 doivent être arrêtés avant cinq demi-vies, et les inducteurs du CYP3A4/CYP3A5 doivent être arrêtés 14 jours avant la première dose des médicaments à l'étude.

• Les participants qui souffrent d'une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque incontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association Classe III ou IV (Annexe B), une maladie ischémique active maladie cardiaque, infarctus du myocarde au cours des six mois précédents, diabète sucré incontrôlé, ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère. De plus, les patients ne sont pas éligibles s'ils souffrent d'une maladie psychiatrique ou d'une situation sociale qui pourrait limiter leur capacité à se conformer aux exigences de l'étude.
• Les participants qui ont des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'azénosertib.
• Participant avec un intervalle QT moyen corrigé au repos (en particulier QTc calculé à l'aide de la formule de Fridericia [QTcF]) 470 msec, sur l'ECG de base ou syndrome du QT long congénital.
• Antécédents ou preuves actuelles d'antécédents congénitaux ou familiaux de syndrome du QT long ou de torsade de pointes (TdP).
• Prendre des médicaments présentant un risque connu de TdP.
• Médicament concomitant entraînant un allongement significatif de l'intervalle QT
• A une infection active ou une tuberculose active nécessitant un traitement systémique.
• Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique)
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique (c'est-à-dire une dose supérieure à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Ne s’est pas correctement remis d’une intervention chirurgicale majeure ou présente des complications chirurgicales persistantes.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.