Um ensaio de fase I/II de braço único de azenosertibe (ZN-c3) combinado com carboplatina e pembrolizumabe em pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático (ZAP-IT)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença localmente avançada ou metastática. Pacientes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase no exame físico ou avaliação radiológica.

• O tumor invasivo primário e/ou a metástase devem ser triplo-negativos, definidos como:

  • Fraco receptor hormonal, ER e PR negativos ou coloração presente em ≤10% por imuno-histoquímica (IHQ)
  • HER2 negativo: 0 ou 1+ por IHC ou FISH<2,0
• Os participantes devem ter pelo menos uma lesão que não esteja dentro de um campo previamente irradiado que seja mensurável de acordo com RECIST versão 1.1. Lesões ósseas não são consideradas mensuráveis ​​por definição. Consulte a Seção 11 para a avaliação de doenças mensuráveis. A biópsia da lesão que será usada para avaliação da doença (doença mensurável) não é permitida na fase 2 deste estudo.
• Quimioterapia anterior: os pacientes receberam 1-3 regimes quimioterápicos anteriores para câncer de mama metastático, um dos quais deve conter um conjugado de anticorpo-fármaco. A quimioterapia citotóxica anterior deve ser descontinuada pelo menos 14 dias antes do início da terapia do protocolo no estudo. O paciente também não deve ter progredido com platina anterior no cenário metastático. O recebimento de platina em ambiente neoadjuvante é permitido, com recorrência da doença mais de 6 meses após o término do tratamento com platina.
• Terapia biológica anterior: os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica pelo menos 14 dias antes da data de início do tratamento.
• O inibidor prévio do ponto de verificação imunológico é permitido. Pacientes com história prévia de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico com inibidores de checkpoint imunológico serão excluídos.
• Radioterapia prévia: os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia em estágio metastático ou em estágio inicial. A radioterapia deve ser concluída pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo, a menos que seja administrada para paliação quando 7 dias for aceitável, e os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos adversos da radiação até grau ≤1.
• Idade ≥ 18
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Os participantes devem ter função normal de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • CAN ≥1,5 × 109 /L (excluindo medições obtidas dentro de 7 dias após a administração de fatores de crescimento hematopoiéticos de ação curta, ou dentro de 3 semanas após fatores de crescimento hematopoiéticos de longa ação).
  • Contagem de plaquetas ≥100 × 109 /L (excluindo medições obtidas dentro de 3 dias após a transfusão de plaquetas ou dentro de 3 semanas após a administração de fator de crescimento plaquetário).
  • Hemoglobina ≥9,5 g/dL (excluindo medições obtidas dentro de 2 semanas após a transfusão de sangue.
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou por teste de coleta de urina de 24 horas.
  • Bilirrubina total (soma conjugada + não conjugada) ≤1,5 ​​× LSN ou ≤3 × LSN no caso de doença de Gilbert.
  • ALT e AST ≤2,5 × LSN. Se as anomalias da função hepática forem devidas a metástases hepáticas subjacentes: AST e ALT ≤3 × LSN.
• Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e têm carga viral de HBV indetectável antes da inscrição.

• Nota: Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral contra HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

  --Os testes de triagem para hepatite B não são necessários, a menos que:

  • História conhecida de infecção por HBV
  • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

• Os participantes com histórico de infecção pelo VHC são elegíveis se a carga viral do VHC for indetectável na triagem.

  • Nota: Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

  • Os testes de rastreio da hepatite C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HCV
    • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

• Os participantes infectados pelo HIV devem ter HIV bem controlado em TARV, definido como:

  • Os participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento da triagem
  • Os participantes em TARV devem ter alcançado e mantido a supressão virológica definida como nível confirmado de RNA do HIV abaixo de 50 ou LLOQ (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem
  • É aconselhável que os participantes não tenham tido nenhuma infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses.
  • Os participantes em TARV devem estar em um regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação de dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (Dia 1) e concordar em continuar a TARV durante todo o estudo --- O regime combinado de TARV não deve conter qualquer medicamentos antirretrovirais que interagem com inibidores/indutores/substratos do CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• As biópsias serão realizadas apenas na fase 2. Deve estar disposto a se submeter a biópsias de tumor dentro de 21 dias de C1D1 e +/- 48h de C2D1 para fins de pesquisa. A biópsia no final do tratamento será opcional. Se uma biópsia não for considerada possível ou acessível com segurança, a permissão para dispensar a(s) biópsia(s) pode ser obtida do investigador-patrocinador.

  • Pacientes submetidos a uma tentativa de biópsia de pesquisa durante o tratamento e nos quais tecido inadequado é obtido ainda são elegíveis para continuar a terapia do protocolo.
  • A biópsia clínica realizada dentro do prazo exigido antes da inscrição pode substituir a biópsia do estudo se houver material residual (pelo menos 10 lâminas contendo tumor FFPE).
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem. Isto deve ser realizado ou repetido dentro de 72 horas após o início do tratamento.

• Os efeitos do azenosertib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados. Todas as mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que preencham um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa definida como idade ≥50 anos e amenorreia há pelo menos 12 meses
  • Mulheres com idade <50 anos se estiverem amenorreicas há pelo menos 12 meses e apresentarem níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) na faixa pós-menopausa (de acordo com os padrões institucionais).
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral ou laqueadura tubária bilateral
• Contracepção apropriada deve ser usada durante toda a participação no estudo e por seis meses após a última dose de azenosertibe ou 120 dias (5 meias-vidas) após a última dose de pembrolizumabe, o que ocorrer por último. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​incluem abstinência, laqueadura tubária, dispositivos intrauterinos e parceiro vasectomizado. Além disso, os doentes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o início da administração até 6 meses após a interrupção do azenosertib. Se os pacientes do sexo masculino desejarem ter filhos, devem ser aconselhados a providenciar o congelamento das amostras de esperma antes do início do tratamento do estudo.
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Pacientes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis. As metástases cerebrais tratadas são definidas como aquelas que não apresentam evidência de progressão por ≥ 1 mês após o tratamento, ou hemorragia por >/= 2 semanas após o tratamento e sem necessidade contínua de corticosteróides, conforme verificado por exame clínico e imagens cerebrais (ressonância magnética ou tomografia computadorizada). digitalização) durante o período de triagem. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o subsequente aparecimento de sintomas por ≥2 semanas antes do primeiro medicamento do estudo. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente.
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.

Critério de exclusão:

• Grandes procedimentos cirúrgicos <28 dias a partir da data de início do tratamento.
• Participantes que receberam um inibidor prévio da atividade da quinase WEE1.
• Participantes que progrediram com quimioterapia anterior com platina. Pacientes que receberam pembrolizumabe e carboplatina anteriormente são elegíveis, desde que não tenham progredido durante este regime. Pacientes que receberam pembrolizumabe e outras quimioterapias sem platina são elegíveis, mesmo que tenham progredido neste regime.
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Pacientes com metástases no SNC tratadas por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada 1 mês antes do dia 1 do tratamento do estudo serão excluídos.
• Pacientes com neuropatia residual atual de grau ≥2 ou toxicidade de grau ≥2 (exceto alopecia ou anorexia) de terapia anterior.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao azenosertibe, carboplatina ou pembrolizumabe.
• Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• O participante não pode ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou estar recebendo nutrição parenteral total (TPN).
• Recebeu um agente investigacional ou usou um dispositivo investigacional nas 4 semanas anteriores à administração da intervenção do estudo.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou que exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Não são excluídos participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa. Participantes com câncer de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a, pontuação de Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL) tratados com intenção definitiva ou não tratados em vigilância ativa com doença estável não são excluídos.

• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos, substâncias ou alimentos (ou seja, suco de toranja) listados abaixo não são elegíveis (consulte a Seção 5.6 para obter a lista de co-medicamentos restritos):

  --O tratamento concomitante com medicamentos ou alimentos que sejam inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP)3A4/CYP3A5 ou inibidores da gp-P ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4/CYP3A5, inibidores fortes do CYP3A4/CYP3A5 devem ser descontinuados antes de cinco meias-vidas, e os indutores do CYP3A4/CYP3A5 devem ser descontinuados 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.

• Participantes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência cardíaca congestiva - Classe III ou IV da New York Heart Association (Apêndice B), atividade isquêmica doença cardíaca, enfarte do miocárdio nos últimos seis meses, diabetes mellitus não controlada, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos 6 meses, doença hepática ou renal crónica ou desnutrição grave. Além disso, os pacientes são inelegíveis se tiverem uma doença psiquiátrica ou uma situação social que possa limitar a sua capacidade de cumprir os requisitos do estudo.
• Participantes que apresentam náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de azenosertibe.
• Participante com intervalo QT corrigido em repouso médio (especificamente QTc calculado usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) 470 mseg, no ECG basal ou síndrome do QT longo congênito.
• História ou evidência atual de história congênita ou familiar de síndrome do QT longo ou Torsade de Pointes (TdP).
• Tomar medicamentos com risco conhecido de TdP.
• Medicação concomitante que leva a prolongamento significativo do intervalo QT
• Tem uma infecção ativa ou TB ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, exceto terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico)
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (ou seja, dosagem superior a 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
• Não se recuperou adequadamente de uma cirurgia de grande porte ou apresenta complicações cirúrgicas contínuas.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.