En fase I/II enarmsstudie av Azenosertib (ZN-c3) kombinert med karboplatin og pembrolizumab hos pasienter med metastatisk trippelnegativ brystkreft (ZAP-IT)

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft, med enten lokalt avansert eller metastatisk sykdom. Pasienter uten patologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis på metastasering fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering.

• Enten den primære invasive svulsten og/eller metastasen må være trippelnegativ, definert som:

  • Hormonreseptorfattig, ER- og PR-negativ, eller farging tilstede hos ≤10 % ved immunhistokjemi (IHC)
  • HER2-negativ: 0 eller 1+ av IHC, eller FISH<2,0
• Deltakerne må ha minst én lesjon som ikke er innenfor et tidligere utstrålt felt som er målbart i henhold til RECIST versjon 1.1. Benlesjoner anses ikke som målbare per definisjon. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom. Biopsi av lesjonen som skal brukes til sykdomsevaluering (målbar sykdom) er ikke tillatt i fase 2-delen av denne studien.
• Tidligere kjemoterapi: Pasienter har mottatt 1-3 tidligere kjemoterapiregimer for metastatisk brystkreft, hvorav en må ha inneholdt et antistoffkonjugat. Tidligere cytotoksisk kjemoterapi må seponeres minst 14 dager før oppstart av protokollbehandling i studien. Pasienten må heller ikke ha progrediert på en tidligere platina i metastatisk setting. Mottak av platina i neo\adjuvant setting er tillatt, med sykdomsresidiv senere enn 6 måneder etter avsluttet platinabehandling.
• Tidligere biologisk behandling: Pasienter må ha avbrutt all biologisk behandling minst 14 dager før startdato for behandling.
• Tidligere immunsjekkpunkthemmer er tillatt. Pasienter med tidligere immunrelaterte bivirkninger med immunsjekkpunkthemmere vil bli ekskludert.
• Tidligere strålebehandling: Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling enten i metastatisk eller tidlig stadium. Strålebehandling må fullføres minst 14 dager før studiebehandlingsstart, med mindre gitt for palliasjon når 7 dager er akseptabelt, og pasienter bør ha kommet seg fra bivirkninger av stråling til grad ≤1.
• Alder ≥ 18
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • ANC ≥1,5 × 109 /L (unntatt målinger oppnådd innen 7 dager etter administrering av korttidsvirkende hematopoietiske vekstfaktorer, eller innen 3 uker etter langtidsvirkende hematopoietiske vekstfaktorer).
  • Blodplateantall ≥100 × 109 /L (ekskludert målinger oppnådd innen 3 dager etter transfusjon av blodplater eller innen 3 uker etter administrering av blodplatevekstfaktor).
  • Hemoglobin ≥9,5 g/dL (ekskludert målinger oppnådd innen 2 uker etter blodtransfusjon.
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller ved 24-timers urinprøvetaking.
  • Totalt bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤1,5 ​​× ULN eller ≤3 × ULN ved Gilberts sykdom.
  • ALT og AST ≤2,5 × ULN. Hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende levermetastaser: ASAT og ALAT ≤3 × ULN.
• Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV antiviral terapi i minst 4 uker og har upåviselig HBV-viral belastning før påmelding.

• Merk: Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

  --Hepatitt B-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

  • Kjent historie med HBV-infeksjon
  • Som pålagt av lokale helsemyndigheter

• Deltakere med en historie med HCV-infeksjon er kvalifisert dersom HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

  • Merk: Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før påmelding.

  • Hepatitt C screening tester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter

• HIV-infiserte deltakere må ha godt kontrollert HIV på ART, definert som:

  • Deltakere på ART må ha et CD4+ T-celletall ≥350 celler/mm3 på tidspunktet for screening
  • Deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV RNA-nivå under 50 eller LLOQ (under deteksjonsgrensen) ved å bruke den lokalt tilgjengelige analysen på tidspunktet for screening og i minst 12 uker før screening
  • Det anbefales at deltakerne ikke må ha hatt noen AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene.
  • Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medikamenter eller doseendring, i minst 4 uker før studiestart (dag 1) og samtykke i å fortsette ART gjennom hele studien ---Kombinasjons-ART-kuren må ikke inneholde noen antiretrovirale medisiner som interagerer med CYP3A4-hemmere/inducere/substrater (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Biopsier vil kun bli utført i fase 2. Må være villig til å gjennomgå tumorbiopsier innen 21 dager etter C1D1 og +/-48 timer etter C2D1 for forskningsformål. Slutt av behandlingsbiopsi vil være valgfritt. Hvis en biopsi ikke anses å være mulig eller trygt tilgjengelig, kan tillatelse til å frafalle biopsien(e) innhentes fra sponsor-etterforskeren.

  • Pasienter som gjennomgår et forsøk på forskningsbiopsi under behandling og som får utilstrekkelig vev, er fortsatt kvalifisert til å fortsette protokollbehandling.
  • Klinisk biopsi utført innenfor den nødvendige tidsrammen før påmelding kan erstatte studiebiopsi hvis det er restmateriale (minst 10 FFPE-svulster inneholdende lysbilder).
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Dette må utføres eller gjentas innen 72 timer etter behandlingsstart.

• Effekten av azenosertib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke egnede prevensjonsmetoder. Alle kvinner anses å være i fertil alder med mindre de oppfyller ett av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal definert som alder ≥50 og amenoréisk i minst 12 måneder
  • Kvinner <50 år hvis de har vært amenoréiske i minst 12 måneder og har et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) nivå i postmenopausal området (i henhold til institusjonelle standarder).
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, eller bilateral tubal ligering
• Passende prevensjon bør brukes under hele varigheten av studiedeltakelsen, og i seks måneder etter siste dose av azenosertib eller 120 dager (5 halveringstider) etter siste dose av pembrolizumab, avhengig av hva som kommer sist. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer abstinens, tubal ligering, intrauterine enheter og vasektomisert partner. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter seponering av azenosertib. Hvis mannlige pasienter ønsker å få barn, bør de rådes til å sørge for frysing av sædprøver før studiebehandlingen starter.
• Deltaker må kunne svelge piller.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Pasienter med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert. Behandlede hjernemetastaser er definert som de som ikke har tegn på progresjon i ≥ 1 måned etter behandling, eller blødninger i >/= 2 uker etter behandling og ingen pågående behov for kortikosteroider, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonansavbildning eller CT). skanning) i løpet av screeningsperioden. Enhver bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i ≥2 uker før det første studiemedikamentet. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

Ekskluderingskriterier:

• Større kirurgiske inngrep <28 dager fra behandlingsstartdato.
• Deltakere som har mottatt en tidligere hemmer av WEE1-kinaseaktivitet.
• Deltakere som har kommet videre med tidligere platinakjemoterapi. Pasienter som tidligere har fått pembrolizumab og karboplatin er kvalifiserte så lenge de ikke utviklet seg mens de var på dette regimet. Pasienter som fikk pembrolizumab og annen ikke-platinum kjemoterapi er kvalifisert, selv om de gikk videre med dette regimet.
• Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene. Pasienter med CNS-metastaser behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi utført innen 1 måned før dag 1 av studiebehandlingen vil bli ekskludert.
• Pasienter med gjenværende grad ≥2 nevropati eller grad ≥2 toksisitet (unntatt alopecia eller anoreksi) fra tidligere behandling.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som azenosertib, karboplatin eller pembrolizumab.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Det kan hende at deltakeren ikke har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller får total parenteral ernæring (TPN).
• Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før administrasjon av studieintervensjon.
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert. Deltakere med lavrisiko prostatakreft i tidlig stadium (T1-T2a, Gleason-score ≤6 og PSA <10 ng/mL) enten behandlet med endelig hensikt eller ubehandlet i aktiv overvåking med stabil sykdom, er ikke ekskludert.

• Deltakere som mottar medisiner, stoffer eller matvarer (dvs. grapefruktjuice) oppført nedenfor er ikke kvalifiserte (se avsnitt 5.6 for liste over begrensede samtidige medisiner):

  --Samtidig behandling med legemidler eller matvarer som er sterke eller moderate cytokrom P450 (CYP)3A4/CYP3A5-hemmere eller P-gp-hemmere eller sterke eller moderate CYP3A4/CYP3A5-induktorer, sterke CYP3A4/CYP3A5-hemmere, bør seponeres før fem halve levetider og CYP3A4/CYP3A5-induktorer bør seponeres 14 dager før den første dosen av studiemedikamentene.

• Deltakere som har en ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt-New York Heart Association klasse III eller IV (vedlegg B), aktiv iskemisk hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de siste seks månedene, ukontrollert diabetes mellitus, magesår eller duodenalsår diagnostisert i løpet av de siste 6 månedene, kronisk lever- eller nyresykdom eller alvorlig underernæring. I tillegg er pasienter ikke kvalifisert dersom de har en psykiatrisk sykdom eller en sosial situasjon som kan begrense deres mulighet til å overholde studiekravene.
• Deltakere som har refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av azenosertib.
• Deltaker med gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (spesifikt QTc beregnet ved hjelp av Fridericia-formelen [QTcF]) 470 msek, på baseline-EKG, eller medfødt langt QT-syndrom.
• Historie eller nåværende bevis på medfødt eller familiehistorie med lang QT-syndrom eller Torsade de Pointes (TdP).
• Tar medisiner med kjent risiko for TdP.
• Samtidig medisinering som fører til betydelig QT-forlengelse
• Har en aktiv infeksjon eller aktiv tuberkulose som krever systemisk terapi.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene unntatt erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling (dvs. dosering over 10 mg daglig av prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Har ikke kommet seg tilstrekkelig etter større operasjon eller har pågående kirurgiske komplikasjoner.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.