Uno studio di fase I/II a braccio singolo su azenosertib (ZN-c3) in combinazione con carboplatino e pembrolizumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo (ZAP-IT)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un cancro al seno invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia localmente avanzata o metastatica. I pazienti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.

• Il tumore invasivo primario e/o la metastasi devono essere tripli negativi, definiti come:

  • Scarso recettore ormonale, ER e PR negativi o colorazione presente in ≤ 10% mediante immunoistochimica (IHC)
  • HER2 negativo: 0 o 1+ secondo IHC o FISH <2,0
• I partecipanti devono avere almeno una lesione che non si trovi all'interno di un campo precedentemente irradiato misurabile secondo RECIST versione 1.1. Le lesioni ossee non sono considerate misurabili per definizione. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile. La biopsia della lesione che verrà utilizzata per la valutazione della malattia (malattia misurabile) non è consentita nella parte di fase 2 di questo studio.
• Chemioterapia precedente: i pazienti hanno ricevuto 1-3 precedenti regimi chemioterapici per carcinoma mammario metastatico, uno dei quali deve contenere un coniugato di farmaco anticorpale. La precedente chemioterapia citotossica deve essere interrotta almeno 14 giorni prima dell'inizio della terapia di protocollo nello studio. Inoltre, il paziente non deve aver progredito con un precedente trattamento con platino in ambito metastatico. È consentita la somministrazione di platino in ambito neo/adiuvante, in caso di recidiva della malattia oltre i 6 mesi successivi alla fine del trattamento con platino.
• Terapia biologica precedente: i pazienti devono aver interrotto tutta la terapia biologica almeno 14 giorni prima della data di inizio del trattamento.
• È consentito un precedente inibitore del checkpoint immunitario. Verranno esclusi i pazienti con anamnesi di precedenti eventi avversi immuno-correlati con inibitori del checkpoint immunitario.
• Precedente radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia sia in fase metastatica che in fase iniziale. La radioterapia deve essere completata almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, a meno che non sia somministrata a scopo palliativo quando 7 giorni sono accettabili, e i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti avversi delle radiazioni fino al grado ≤1.
• Età ≥ 18 anni
• Stato di prestazione ECOG ≤ 2

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • ANC ≥1,5 × 109 /L (escluse le misurazioni ottenute entro 7 giorni dalla somministrazione di fattori di crescita ematopoietici ad azione breve o entro 3 settimane dopo fattori di crescita ematopoietici ad azione prolungata).
  • Conta piastrinica ≥100 × 109 /L (escluse le misurazioni ottenute entro 3 giorni dalla trasfusione di piastrine o entro 3 settimane dalla somministrazione del fattore di crescita piastrinico).
  • Emoglobina ≥ 9,5 g/dL (escluse le misurazioni ottenute entro 2 settimane dalla trasfusione di sangue.
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥60 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o mediante test di raccolta delle urine delle 24 ore.
  • Bilirubina totale (somma di coniugato + non coniugato) ≤1,5 ​​× ULN o ≤3 × ULN in caso di malattia di Gilbert.
  • ALT e AST ≤2,5 × ULN. Se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche sottostanti: AST e ALT ≤ 3 × ULN.
• I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima dell'arruolamento.

• Nota: i partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

  --I test di screening per l'epatite B non sono richiesti a meno che:

  • Storia nota di infezione da HBV
  • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

• I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

  • Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'iscrizione.

  • I test di screening per l’epatite C non sono richiesti a meno che:

    • Anamnesi nota di infezione da HCV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

• I partecipanti con infezione da HIV devono avere un HIV ben controllato durante l'ART, definito come:

  • I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/mm3 al momento dello screening
  • I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello confermato di HIV RNA inferiore a 50 o LLOQ (al di sotto del limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening
  • Si consiglia ai partecipanti di non aver avuto alcuna infezione opportunistica che definisca l'AIDS negli ultimi 12 mesi.
  • I partecipanti alla ART devono aver seguito un regime stabile, senza modifiche dei farmaci o della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (giorno 1) e devono accettare di continuare la ART durante lo studio --- Il regime ART combinato non deve contenere alcun farmaci antiretrovirali che interagiscono con inibitori/induttori/substrati del CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Le biopsie verranno eseguite solo nella fase 2. Deve essere disposto a sottoporsi a biopsie tumorali entro 21 giorni da C1D1 e +/- 48 ore da C2D1 per scopi di ricerca. La biopsia di fine trattamento sarà facoltativa. Se una biopsia non è ritenuta possibile o accessibile in sicurezza, è possibile ottenere dallo sperimentatore sponsor il permesso di rinunciare alla/e biopsia/e.

  • I pazienti che vengono sottoposti a un tentativo di biopsia di ricerca durante il trattamento e in cui viene ottenuto tessuto inadeguato sono ancora idonei a continuare la terapia del protocollo.
  • La biopsia clinica eseguita entro il periodo di tempo richiesto prima dell'arruolamento può sostituire la biopsia dello studio se è presente materiale residuo (almeno 10 vetrini contenenti tumore FFPE).
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Questa operazione deve essere eseguita o ripetuta entro 72 ore dall'inizio del trattamento.

• Gli effetti di azenosertib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati. Tutte le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non soddisfino uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età ≥ 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi
  • Le donne hanno un'età <50 anni se soffrono di amenorrea da almeno 12 mesi e hanno un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) e di ormone luteinizzante (LH) nell'intervallo postmenopausale (secondo gli standard istituzionali).
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura tubarica bilaterale
• Deve essere utilizzata una contraccezione adeguata per tutta la durata della partecipazione allo studio e per sei mesi dopo l’ultima dose di azenosertib o 120 giorni (5 emivite) dopo l’ultima dose di pembrolizumab, a seconda di quale evento si verifica per ultimo. I metodi contraccettivi accettabili comprendono l'astinenza, la legatura delle tube, i dispositivi intrauterini e la vasectomizzazione del partner. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare lo sperma dall’inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo la sospensione di azenosertib. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, si dovrà consigliare loro di organizzare il congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il partecipante deve essere in grado di ingoiare le pillole.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Sono ammissibili i pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come quelle che non presentano evidenza di progressione per ≥ 1 mese dopo il trattamento, o emorragia per >/= 2 settimane dopo il trattamento e nessuna necessità continua di corticosteroidi, come accertato mediante esame clinico e imaging cerebrale (risonanza magnetica o TC scansione) durante il periodo di screening. Qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥ 2 settimane prima della somministrazione del primo farmaco in studio. Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.

Criteri di esclusione:

• Interventi chirurgici maggiori <28 giorni dalla data di inizio del trattamento.
• Partecipanti che hanno ricevuto un precedente inibitore dell'attività della chinasi WEE1.
• Partecipanti che hanno progredito durante una precedente chemioterapia con platino. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza pembrolizumab e carboplatino sono idonei a condizione che non abbiano registrato progressi durante il trattamento con questo regime. I pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab e altra chemioterapia diversa dal platino sono idonei, anche se hanno registrato una progressione con questo regime.
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. Saranno esclusi i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale trattati mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 1 mese prima del giorno 1 del trattamento in studio.
• Pazienti con neuropatia residua di grado ≥2 o tossicità di grado ≥2 (eccetto alopecia o anoressia) derivanti da una precedente terapia.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile ad azenosertib, carboplatino o pembrolizumab.
• Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Il partecipante potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN).
• Ha ricevuto un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione dell'intervento in studio.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi. Non sono stati esclusi i partecipanti con cancro alla prostata in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL) trattati con intento definitivo o non trattati in sorveglianza attiva con malattia stabile.

• I partecipanti che ricevono farmaci, sostanze o alimenti (ad esempio succo di pompelmo) elencati di seguito non sono idonei (fare riferimento alla Sezione 5.6 per l'elenco dei farmaci concomitanti soggetti a restrizioni):

  --Il trattamento concomitante con farmaci o alimenti che sono forti o moderati inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4/CYP3A5 o inibitori della P-gp o induttori forti o moderati del CYP3A4/CYP3A5, i forti inibitori del CYP3A4/CYP3A5 devono essere interrotti prima delle cinque emivite, e gli induttori del CYP3A4/CYP3A5 devono essere interrotti 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.

• Partecipanti che presentano una malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, insufficienza cardiaca congestizia-Classe III o IV della New York Heart Association (Appendice B), ischemia attiva malattie cardiache, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti, diabete mellito non controllato, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, malattia cronica epatica o renale o grave malnutrizione. Inoltre, i pazienti non sono idonei se soffrono di una malattia psichiatrica o di una situazione sociale che potrebbe limitare la loro capacità di soddisfare i requisiti dello studio.
• Partecipanti che presentavano nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedenti resezioni intestinali significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di azenosertib.
• Partecipante con intervallo QT corretto a riposo medio (in particolare QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) 470 msec, all'ECG basale o sindrome congenita del QT lungo.
• Storia o evidenza attuale di storia congenita o familiare di sindrome del QT lungo o Torsade de Pointes (TdP).
• Assunzione di farmaci con un rischio noto di TdP.
• Farmaci concomitanti che portano a un significativo prolungamento dell’intervallo QT
• Ha un'infezione attiva o una tubercolosi attiva che richiede una terapia sistemica.
• Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni ad eccezione della terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici)
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (ovvero un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Non si è adeguatamente ripreso da un intervento chirurgico importante o presenta complicazioni chirurgiche in corso.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.