Un ensayo de fase I/II de un solo grupo de azenosertib (ZN-c3) combinado con carboplatino y pembrolizumab en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo (ZAP-IT)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente o citológicamente, con enfermedad localmente avanzada o metastásica. Los pacientes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis en el examen físico o la evaluación radiológica.

• El tumor primario invasivo y/o la metástasis deben ser triple negativos, definidos como:

  • Receptor hormonal deficiente, ER y PR negativos, o tinción presente en ≤10 % mediante inmunohistoquímica (IHC)
  • HER2 negativo: 0 o 1+ por IHC o FISH<2,0
• Los participantes deben tener al menos una lesión que no esté dentro de un campo previamente irradiado que sea mensurable según RECIST versión 1.1. Las lesiones óseas no se consideran mensurables por definición. Consulte la Sección 11 para la evaluación de enfermedades mensurables. No se permite la biopsia de la lesión que se utilizará para la evaluación de la enfermedad (enfermedad medible) en la fase 2 de este estudio.
• Quimioterapia previa: los pacientes han recibido de 1 a 3 regímenes quimioterapéuticos previos para el cáncer de mama metastásico, uno de los cuales debe haber contenido un conjugado de fármaco-anticuerpo. La quimioterapia citotóxica previa debe suspenderse al menos 14 días antes del inicio de la terapia del protocolo en el estudio. El paciente tampoco debe haber progresado con un platino previo en el contexto metastásico. Se permite la recepción de platino en un entorno neoadyuvante, con una recurrencia de la enfermedad más tarde de 6 meses después de finalizar el tratamiento con platino.
• Terapia biológica previa: los pacientes deben haber interrumpido toda la terapia biológica al menos 14 días antes de la fecha de inicio del tratamiento.
• Se permite inhibidor previo de puntos de control inmunológico. Se excluirán los pacientes con antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
• Radioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa en el entorno metastásico o en etapa temprana. La radioterapia debe completarse al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio, a menos que se administre como paliación, cuando 7 días es aceptable y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos adversos de la radiación hasta un grado ≤1.
• Edad ≥ 18
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • RAN ≥1,5 × 109 /L (excluyendo las mediciones obtenidas dentro de los 7 días posteriores a la administración de factores de crecimiento hematopoyéticos de acción corta, o dentro de las 3 semanas posteriores a los factores de crecimiento hematopoyéticos de acción prolongada).
  • Recuento de plaquetas ≥100 × 109 /L (excluyendo las mediciones obtenidas dentro de los 3 días posteriores a la transfusión de plaquetas o dentro de las 3 semanas posteriores a la administración del factor de crecimiento plaquetario).
  • Hemoglobina ≥9,5 g/dL (excluyendo las mediciones obtenidas dentro de las 2 semanas posteriores a la transfusión de sangre).
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o mediante la prueba de recolección de orina de 24 horas.
  • Bilirrubina total (suma de conjugados + no conjugados) ≤1,5 ​​× LSN o ≤3 × LSN en el caso de la enfermedad de Gilbert.
  • ALT y AST ≤2,5 × LSN. Si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepáticas subyacentes: AST y ALT ≤3 × LSN.
• Los participantes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la inscripción.

• Nota: Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

  --Las pruebas de detección de hepatitis B no son necesarias a menos que:

  • Historia conocida de infección por VHB.
  • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

• Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

  • Nota: Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inscripción.

  • No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

    • Historia conocida de infección por VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

• Los participantes infectados por el VIH deben tener el VIH bien controlado con TAR, definido como:

  • Los participantes que reciben TAR deben tener un recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm3 en el momento de la selección.
  • Los participantes que reciben TAR deben haber alcanzado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel confirmado de ARN del VIH inferior a 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la selección y durante al menos 12 semanas antes de la selección.
  • Se recomienda que los participantes no hayan tenido ninguna infección oportunista que defina el SIDA en los últimos 12 meses.
  • Los participantes que reciben TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos ni modificaciones de dosis, durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (día 1) y aceptar continuar el TAR durante todo el estudio. --- El régimen de TAR combinado no debe contener ningún medicamentos antirretrovirales que interactúan con inhibidores/inductores/sustratos de CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Las biopsias se realizarán únicamente en la fase 2. Debe estar dispuesto a someterse a biopsias de tumores dentro de los 21 días posteriores a C1D1 y +/- 48 h de C2D1 con fines de investigación. La biopsia de fin de tratamiento será opcional. Si se considera que una biopsia no es posible o no es accesible de manera segura, se puede obtener del patrocinador-investigador el permiso para renunciar a la(s) biopsia(s).

  • Los pacientes que se someten a un intento de biopsia de investigación durante el tratamiento y en quienes se obtiene tejido inadecuado aún son elegibles para continuar la terapia del protocolo.
  • La biopsia clínica realizada dentro del plazo requerido antes de la inscripción puede reemplazar la biopsia del estudio si hay material residual (al menos 10 portaobjetos que contengan tumores FFPE).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección. Esto debe realizarse o repetirse dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento.

• Se desconocen los efectos de azenosertib en el feto humano en desarrollo. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Se considera que todas las mujeres están en edad fértil a menos que cumplan uno de los siguientes criterios en el momento de la selección:

  • Posmenopáusica definida como edad ≥50 años y amenorreica durante al menos 12 meses
  • Mujeres menores de 50 años si han estado amenorreicas durante al menos 12 meses y tienen un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH) en el rango posmenopáusico (según los estándares institucionales).
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral.
• Se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado durante toda la participación en el estudio y durante seis meses después de la última dosis de azenosertib o 120 días (5 vidas medias) después de la última dosis de pembrolizumab, lo que ocurra último. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia, la ligadura de trompas, los dispositivos intrauterinos y la pareja vasectomizada. Además, los pacientes masculinos deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la administración hasta 6 meses después de suspender azenosertib. Si los pacientes varones desean tener hijos, se les debe recomendar que congelen las muestras de esperma antes del inicio del tratamiento del estudio.
• El participante debe poder tragar pastillas.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Son elegibles los pacientes con antecedentes de metástasis tratadas en el sistema nervioso central (SNC). Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión durante ≥ 1 mes después del tratamiento, o hemorragia durante >/= 2 semanas después del tratamiento y sin necesidad continua de corticosteroides, según lo determinado mediante examen clínico e imágenes cerebrales (resonancia magnética o tomografía computarizada). exploración) durante el período de selección. Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥2 semanas antes del primer fármaco del estudio. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante.
• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Procedimientos quirúrgicos mayores <28 días desde la fecha de inicio del tratamiento.
• Participantes que hayan recibido previamente un inhibidor de la actividad de la quinasa WEE1.
• Participantes que hayan progresado con quimioterapia con platino previa. Los pacientes que recibieron pembrolizumab y carboplatino previamente son elegibles siempre que no hayan progresado durante este régimen. Los pacientes que recibieron pembrolizumab y otra quimioterapia sin platino son elegibles, incluso si progresaron con este régimen.
• Metástasis cerebrales conocidas que no son tratadas, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Se excluirán los pacientes con metástasis en el SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de 1 mes antes del día 1 del tratamiento del estudio.
• Pacientes con neuropatía residual actual de grado ≥2 o toxicidad de grado ≥2 (excepto alopecia o anorexia) de terapia previa.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a azenosertib, carboplatino o pembrolizumab.
• Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Es posible que el participante no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni esté recibiendo nutrición parenteral total (NPT).
• Ha recibido un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la intervención del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Malignidad adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa. No se excluyen los participantes con cáncer de próstata en etapa temprana de bajo riesgo (T1-T2a, puntuación de Gleason ≤6 y PSA <10 ng/mL) tratados con intención definitiva o no tratados en vigilancia activa con enfermedad estable.

• Los participantes que reciben cualquiera de los medicamentos, sustancias o alimentos (es decir, jugo de toronja) que se enumeran a continuación no son elegibles (consulte la Sección 5.6 para obtener una lista de co-medicamentos restringidos):

  --El tratamiento concomitante con medicamentos o alimentos que sean inhibidores potentes o moderados del citocromo P450 (CYP)3A4/CYP3A5 o inhibidores de la gp-P o inductores potentes o moderados de CYP3A4/CYP3A5, los inhibidores potentes de CYP3A4/CYP3A5 deben suspenderse antes de cinco vidas medias, y los inductores de CYP3A4/CYP3A5 deben suspenderse 14 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.

• Participantes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva - Clase III o IV de la New York Heart Association (Apéndice B), enfermedad isquémica activa enfermedad cardíaca, infarto de miocardio en los seis meses anteriores, diabetes mellitus no controlada, ulceración gástrica o duodenal diagnosticada en los seis meses anteriores, enfermedad hepática o renal crónica o desnutrición grave. Además, los pacientes no son elegibles si tienen una enfermedad psiquiátrica o una situación social que podría limitar su capacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
• Participantes que tengan náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de azenosertib.
• Participante con intervalo QT corregido en reposo medio (específicamente QTc calculado utilizando la fórmula de Fridericia [QTcF]) 470 ms, en el ECG inicial, o síndrome de QT largo congénito.
• Historia o evidencia actual de antecedentes congénitos o familiares de síndrome de QT largo o Torsade de Pointes (TdP).
• Tomar medicamentos con riesgo conocido de TdP.
• Medicación concomitante que conduce a una prolongación significativa del intervalo QT.
• Tiene una infección activa o tuberculosis activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos)
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (es decir, dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas continuas.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.