En enarmad fas I/II-studie av Azenosertib (ZN-c3) kombinerat med karboplatin och Pembrolizumab hos patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer (ZAP-IT)

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer, med antingen lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter utan patologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller radiologisk utvärdering.

• Antingen måste den primära invasiva tumören och/eller metastasen vara trippelnegativ, definierad som:

  • Hormonreceptorfattig, ER- och PR-negativ, eller färgning närvarande i ≤10 % av immunhistokemi (IHC)
  • HER2-negativ: 0 eller 1+ av IHC, eller FISH <2,0
• Deltagare måste ha minst en lesion som inte är inom ett tidigare utstrålat fält som är mätbart enligt RECIST version 1.1. Benskador anses inte mätbara per definition. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom. Biopsi av lesionen som kommer att användas för sjukdomsutvärdering (mätbar sjukdom) är inte tillåten i fas 2-delen av denna studie.
• Tidigare kemoterapi: Patienter har fått 1-3 tidigare kemoterapeutiska behandlingar för metastaserad bröstcancer, varav en måste ha innehållit ett antikroppsläkemedelskonjugat. Tidigare cytotoxisk kemoterapi måste avbrytas minst 14 dagar innan protokollbehandlingen i studien påbörjas. Patienten får inte heller ha utvecklats på en tidigare platina i metastaserande miljö. Mottagande av platina i neo\adjuvant miljö är tillåtet, med ett återfall av sjukdomen senare än 6 månader efter avslutad platinabehandling.
• Tidigare biologisk behandling: Patienterna måste ha avbrutit all biologisk behandling minst 14 dagar innan behandlingens startdatum deltar.
• Tidigare immunkontrollpunktshämmare är tillåten. Patienter med tidigare immunrelaterade biverkningar med immunkontrollpunktshämmare kommer att exkluderas.
• Tidigare strålbehandling: Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling i antingen metastaserande eller tidigt stadium. Strålbehandling måste avslutas minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, såvida den inte ges för palliation när 7 dagar är acceptabelt, och patienterna bör ha återhämtat sig från biverkningar av strålning till grad ≤1.
• Ålder ≥ 18
• ECOG-prestandastatus ≤ 2

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • ANC ≥1,5 × 109 /L (exklusive mätningar erhållna inom 7 dagar efter administrering av kortverkande hematopoetiska tillväxtfaktorer, eller inom 3 veckor efter långverkande hematopoetiska tillväxtfaktorer).
  • Trombocytantal ≥100 × 109/L (exklusive mätningar erhållna inom 3 dagar efter transfusion av trombocyter eller inom 3 veckor efter administrering av trombocyttillväxtfaktor).
  • Hemoglobin ≥9,5 g/dL (exklusive mätningar som erhållits inom 2 veckor efter blodtransfusion.
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller med 24-timmars urinprov.
  • Totalt bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤1,5 ​​× ULN eller ≤3 × ULN vid Gilberts sjukdom.
  • ALT och AST ≤2,5 × ULN. Om leverfunktionsavvikelser beror på underliggande levermetastaser: ASAT och ALAT ≤3 × ULN.
• Deltagare som är HBsAg-positiva är kvalificerade om de har fått HBV-antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före inskrivningen.

• Obs: Deltagarna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

  --Hepatit B-screeningtest krävs inte om inte:

  • Känd historia av HBV-infektion
  • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

• Deltagare med en historia av HCV-infektion är berättigade om HCV-virusmängd inte kan upptäckas vid screening.

  • Obs: Deltagarna måste ha avslutat kurativ antiviral terapi minst 4 veckor före registreringen.

  • Hepatit C-screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

• HIV-infekterade deltagare måste ha välkontrollerad HIV på ART, definierat som:

  • Deltagare på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal ≥350 celler/mm3 vid tidpunkten för screening
  • Deltagare på ART måste ha uppnått och bibehållit virologisk suppression definierad som bekräftad HIV RNA-nivå under 50 eller LLOQ (under detektionsgränsen) med hjälp av den lokalt tillgängliga analysen vid tidpunkten för screening och i minst 12 veckor före screening
  • Det rekommenderas att deltagarna inte får ha haft några AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna.
  • Deltagare på ART måste ha varit på en stabil regim, utan förändringar i läkemedel eller dosändringar, i minst 4 veckor innan studiestart (dag 1) och samtycka till att fortsätta ART under hela studien ---Kombinations-ART-regimen får inte innehålla någon antiretrovirala läkemedel som interagerar med CYP3A4-hämmare/inducerare/substrat (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• Biopsier kommer endast att utföras i fas 2. Måste vara villig att genomgå tumörbiopsier inom 21 dagar efter C1D1 och +/-48 timmar efter C2D1 för forskningsändamål. Biopsi vid slutet av behandlingen är valfritt. Om en biopsi inte anses vara möjlig eller säkert tillgänglig kan tillstånd att avstå från biopsi(erna) erhållas från sponsor-utredaren.

  • Patienter som genomgår ett försök till forskningsbiopsi under behandling och i vilka otillräcklig vävnad erhålls är fortfarande berättigade att fortsätta protokollbehandlingen.
  • Klinisk biopsi som utförs inom den erforderliga tidsramen före registreringen kan ersätta studiebiopsi om det finns restmaterial (minst 10 FFPE-tumörinnehållande objektglas).
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Detta måste utföras eller upprepas inom 72 timmar efter behandlingsstart.

• Effekterna av azenosertib på det växande mänskliga fostret är okända. Kvinnor i fertil ålder och män måste komma överens om att använda adekvata preventivmedel. Alla kvinnor anses vara i fertil ålder om de inte uppfyller något av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal definierad som ålder ≥50 och amenorroisk i minst 12 månader
  • Kvinnor är <50 år om de har varit amenorroiska i minst 12 månader och har en nivå av follikelstimulerande hormon i serum (FSH) och luteiniserande hormon (LH) i postmenopausala intervallet (enligt institutionella standarder).
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering
• Lämplig preventivmedel bör användas under hela studiedeltagandet och i sex månader efter den sista dosen av azenosertib eller 120 dagar (5 halveringstider) efter den sista dosen av pembrolizumab, beroende på vilket som inträffar sist. Acceptabla preventivmetoder inkluderar abstinens, tubal ligering, intrauterina anordningar och vasektomiserad partner. Dessutom bör manliga patienter avstå från att donera spermier från början av doseringen till 6 månader efter avslutad behandling med azenosertib. Om manliga patienter vill skaffa barn bör de rådas att ordna frysning av spermieprover innan studiebehandlingen påbörjas.
• Deltagaren måste kunna svälja piller.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Patienter med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade. Behandlade hjärnmetastaser definieras som sådana som inte har några tecken på progression i ≥ 1 månad efter behandling, eller blödning i >/= 2 veckor efter behandling och inget pågående behov av kortikosteroider, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi eller CT). skanning) under screeningsperioden. All kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i ≥2 veckor före det första studieläkemedlet. Behandling av hjärnmetastaser kan innefatta strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi eller en kombination som bedöms lämplig av den behandlande läkaren.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade till denna prövning.

Exklusions kriterier:

• Större kirurgiska ingrepp <28 dagar från behandlingsstartdatum.
• Deltagare som har fått en tidigare hämmare av WEE1-kinasaktivitet.
• Deltagare som har utvecklats på tidigare platinakemoterapi. Patienter som tidigare fått pembrolizumab och karboplatin är berättigade så länge de inte utvecklats under denna behandling. Patienter som fått pembrolizumab och annan icke-platinakemoterapi är berättigade, även om de utvecklats med denna regim.
• Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen. Patienter med CNS-metastaser som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi utförd inom 1 månad före dag 1 av studiebehandlingen kommer att exkluderas.
• Patienter med nuvarande resterande grad ≥2 neuropati eller grad ≥2 toxicitet (förutom alopeci eller anorexi) från tidigare behandling.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som azenosertib, karboplatin eller pembrolizumab.
• Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Deltagaren kanske inte har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond eller får total parenteral nutrition (TPN).
• Har fått ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före administrering av studieintervention.
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåten.
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna. Deltagare med lågrisk prostatacancer i tidigt stadium (T1-T2a, Gleason-poäng ≤6 och PSA <10 ng/ml) som antingen behandlas med definitiv avsikt eller obehandlade i aktiv övervakning med stabil sjukdom är inte uteslutna.

• Deltagare som får mediciner, substanser eller livsmedel (dvs grapefruktjuice) som anges nedan är inte berättigade (se avsnitt 5.6 för lista över begränsade samtidiga läkemedel):

  --Samtidig behandling med läkemedel eller livsmedel som är starka eller måttliga cytokrom P450 (CYP)3A4/CYP3A5-hämmare eller P-gp-hämmare eller starka eller måttliga CYP3A4/CYP3A5-inducerare, starka CYP3A4/CYP3A5-hämmare bör avbrytas före fem halvtidsbehandlingar. och CYP3A4/CYP3A5-inducerare ska avbrytas 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlen.

• Deltagare som har en okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt-New York Heart Association klass III eller IV (bilaga B), aktiv ischemisk hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna, okontrollerad diabetes mellitus, mag- eller tolvfingertarmssår diagnostiserat under de senaste 6 månaderna, kronisk lever- eller njursjukdom eller allvarlig undernäring. Dessutom är patienter inte behöriga om de har en psykiatrisk sjukdom eller en social situation som kan begränsa deras förmåga att uppfylla studiekraven.
• Deltagare som har refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra azenosertib azenosertib.
• Deltagare med genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (särskilt QTc beräknat med Fridericia-formeln [QTcF]) 470 msek, på baslinje-EKG, eller medfödda långt QT-syndrom.
• Historik eller aktuella bevis på medfödd eller familjehistoria av långt QT-syndrom eller Torsade de Pointes (TdP).
• Tar mediciner med en känd risk för TdP.
• Samtidig medicinering som leder till betydande QT-förlängning
• Har en aktiv infektion eller aktiv TB som kräver systemisk terapi.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren förutom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (dvs. en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Har inte återhämtat sig tillräckligt efter en större operation eller har pågående kirurgiska komplikationer.
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.