Az Azenosertib (ZN-c3) karboplatinnal és pembrolizumabbal kombinált egykaros I/II. fázisú vizsgálata áttétes hármas negatív emlőrákban (ZAP-IT) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban kell lenniük, akár lokálisan előrehaladott, akár áttétes betegséggel. Azoknál a betegeknél, akiknél a metasztázisos betegség kóros vagy citológiailag nem igazolt, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.

• Az elsődleges invazív daganatnak és/vagy a metasztázisnak hármas negatívnak kell lennie, a következőképpen definiálva:

  • Hormonreceptor szegény, ER- és PR-negatív, vagy ≤10%-os festődés az immunhisztokémia (IHC) szerint
  • HER2-negatív: IHC szerint 0 vagy 1+, vagy FISH<2,0
• A résztvevőknek legalább egy olyan lézióval kell rendelkezniük, amely nem egy korábban kisugárzott mezőn belül van, és amely a RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető. A csontsérülések definíció szerint nem tekinthetők mérhetőnek. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez. A betegség értékelésére (mérhető betegség) használt lézió biopsziája nem megengedett a vizsgálat 2. fázisában.
• Korábbi kemoterápia: A betegek 1-3 korábbi kemoterápiás kezelést kaptak áttétes emlőrák miatt, amelyek közül az egyiknek antitest-gyógyszer-konjugátumot kellett tartalmaznia. A korábbi citotoxikus kemoterápiát legalább 14 nappal a vizsgálati protokoll terápia megkezdése előtt fel kell függeszteni. A betegnek szintén nem lehet előrehaladott platinakezelése metasztatikus környezetben. A platina neo\adjuváns kezelésben történő átvétele megengedett, ha a betegség a platinakezelés befejezése után 6 hónappal később kiújul.
• Korábbi biológiai terápia: A betegeknek minden biológiai terápiát abba kell hagyniuk legalább 14 nappal a kezelés kezdete előtt.
• Előzetes immunkontroll-gátló adása megengedett. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események fordultak elő immunellenőrzési pont inhibitorokkal, kizárásra kerülnek.
• Előzetes sugárterápia: A betegek korábban sugárkezelésben részesültek akár áttétes, akár korai stádiumban. A sugárterápiát legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni, kivéve, ha palliációra adják, amikor 7 nap elfogadható, és a betegeknek ≤1-es fokozatra kell felépülniük a sugárzás káros hatásaiból.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • ANC ≥1,5 × 109 /L (kivéve a rövid hatású hematopoietikus növekedési faktorok beadása után 7 napon belül, vagy a hosszú hatású hematopoietikus növekedési faktorok beadása után 3 héten belül végzett méréseket).
  • Thrombocytaszám ≥100 × 109 /L (kivéve a vérlemezkék transzfúzióját követő 3 napon belül vagy a vérlemezke növekedési faktor beadását követő 3 héten belül végzett méréseket).
  • Hemoglobin ≥9,5 g/dl (kivéve a vérátömlesztést követő 2 héten belül végzett méréseket.
  • Szérum kreatinin ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN) vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet vagy 24 órás vizeletgyűjtési teszt alapján.
  • Összes bilirubin (konjugált + nem konjugált összeg) ≤1,5 ​​× ULN vagy ≤3 × ULN Gilbert-kór esetén.
  • ALT és AST ≤2,5 × ULN. Ha a májfunkciós rendellenességek mögöttes májmetasztázisok következményei: AST és ALT ≤3 × ULN.
• Azok a résztvevők, akik HBsAg-pozitívak, akkor jogosultak arra, hogy legalább 4 hétig HBV vírusellenes kezelésben részesültek, és a beiratkozás előtt nem mutatható ki HBV vírusterhelésük.

• Megjegyzés: A résztvevőknek vírusellenes terápiában kell maradniuk a vizsgálati beavatkozás alatt, és a vizsgálati beavatkozás befejezése után követniük kell a HBV vírusellenes terápia helyi irányelveit.

  -- Hepatitis B szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

  • HBV fertőzés ismert kórtörténetében
  • A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint

• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében HCV-fertőzés szerepel, jogosultak arra, hogy a szűrés során a HCV-vírusterhelés nem mutatható ki.

  • Megjegyzés: A résztvevőknek a beiratkozás előtt legalább 4 héttel el kell végezniük a gyógyító vírusellenes kezelést.

  • Hepatitis C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

    • Ismert HCV-fertőzés anamnézisében
    • A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint

• A HIV-fertőzött résztvevőknek jól kontrollált HIV-fertőzéssel kell rendelkezniük ART-ban, a következőképpen definiálva:

  • Az ART-ban résztvevők CD4+ T-sejtszámának ≥350 sejt/mm3-nek kell lennie a szűrés időpontjában
  • Az ART-ben részt vevőknek el kell érniük és fenn kell tartaniuk a virológiai szuppressziót, amelyet úgy határoznak meg, hogy a HIV RNS 50 alatti szintje vagy az LLOQ (a kimutatási határ alatt van) a helyileg elérhető assay segítségével a szűrés időpontjában és legalább 12 hétig a szűrés előtt.
  • Javasoljuk, hogy a résztvevők az elmúlt 12 hónapban nem szenvedtek AIDS-meghatározó opportunista fertőzést.
  • Az ART-ben részt vevőknek a vizsgálatba való belépés előtt (1. nap) legalább 4 hétig stabil kezelésben kell lenniük, a gyógyszerek megváltoztatása vagy az adag módosítása nélkül, és bele kell állniuk az ART-kezelésbe a vizsgálat teljes ideje alatt --- A kombinált ART-kezelés nem tartalmazhat semmilyen antiretrovirális gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4 inhibitorokkal/induktorokkal/szubsztrátokkal (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• A biopsziát csak a 2. fázisban végezzük. Hajlandónak kell lennie arra, hogy a C1D1-től 21 napon belül és a C2D1-től +/-48 órán belül tumorbiopszián menjen keresztül kutatási célból. A kezelés végén biopszia nem kötelező. Ha úgy érzi, hogy a biopszia nem lehetséges vagy nem biztonságosan hozzáférhető, a szponzor-vizsgálótól engedélyt lehet kérni a biopszia(k) elhagyására.

  • Azok a betegek, akiknél kísérletet tesznek a kezelés során kutatási biopsziára, és akiknél nem megfelelő szövetet nyernek, továbbra is jogosultak a protokollterápia folytatására.
  • A beiratkozás előtt a szükséges időkereten belül elvégzett klinikai biopszia helyettesítheti a vizsgálati biopsziát, ha maradványanyag van (legalább 10 FFPE daganatot tartalmazó tárgylemez).
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. Ezt a kezelés megkezdését követő 72 órán belül el kell végezni vagy meg kell ismételni.

• Az azenosertibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszerek alkalmazásában. Minden nő fogamzóképesnek minősül, hacsak nem teljesíti a következő kritériumok egyikét a szűrés során:

  • Menopauza után 50 évesnél idősebb kor és legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás
  • A nők 50 évesnél fiatalabbak, ha legalább 12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak, és a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) szintje a menopauza utáni tartományban van (intézményi szabványok szerint).
  • Irreverzibilis sebészeti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával vagy kétoldali petevezeték lekötésével
• Megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni a vizsgálatban való részvétel teljes időtartama alatt, és hat hónapig azenosertib utolsó adagja után, vagy 120 napig (5 felezési idő) a pembrolizumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik következik be utoljára. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az absztinencia, a petevezeték lekötése, az intrauterin eszközök és az vazektomizált partner. Ezenkívül a férfi betegeknek tartózkodniuk kell a sperma adományozásától az adagolás kezdetétől az azenosertib-kezelés abbahagyását követő 6 hónapig. Ha a férfi betegek gyermeket szeretnének szülni, javasolni kell nekik, hogy gondoskodjanak a spermiumminták lefagyasztásáról a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie a tabletták lenyelésére.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázis szerepel, részt vehetnek. A kezelt agyi áttétek olyanok, amelyeknél a kezelés után ≥ 1 hónapig nincs progresszió jele, vagy a kezelés után >/= 2 hétig nincs vérzés, és nincs folyamatos kortikoszteroid-szükséglet, amint azt klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás vagy CT) állapítja meg. szkennelés) a szűrési időszakban. Az agyi metasztázisok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok alkalmazását legalább 2 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt fel kell függeszteni a tünetek későbbi megjelenése nélkül. Az agyi áttétek kezelése magában foglalhatja a teljes agy radioterápiáját, sugársebészetét vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt.
• Azok a résztvevők, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvedtek, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

• Főbb sebészeti beavatkozások a kezelés kezdetétől számított 28 napon belül.
• Azok a résztvevők, akik korábban WEE1 kináz aktivitás inhibitort kaptak.
• Azok a résztvevők, akiknél előrehaladott a platina kemoterápia. Azok a betegek, akik korábban pembrolizumabot és karboplatint kaptak, mindaddig jogosultak, amíg nem javultak a kezelés során. Azok a betegek, akik pembrolizumabot és más nem platina kemoterápiát kaptak, akkor is jogosultak, ha előrehaladtak ezzel a kezelési renddel.
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. A vizsgálati kezelés 1. napja előtt 1 hónapon belül idegsebészeti reszekcióval vagy agybiopsziával kezelt központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• Azok a betegek, akiknél a korábbi kezelésből származó jelenlegi reziduális ≥2-es fokozatú neuropátia vagy ≥2-es fokozatú toxicitás (kivéve alopecia vagy anorexia).
• Az azenosertibhez, karboplatinhoz vagy pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Előfordulhat, hogy a résztvevő nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) csővel, és nem részesül teljes parenterális táplálásban (TPN).
• Vizsgálati szert kapott vagy vizsgálóeszközt használt a vizsgálati beavatkozás beadása előtt 4 héten belül.
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: A potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinómában, laphámsejtes karcinómában vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők nincsenek kizárva. Az alacsony kockázatú korai stádiumú prosztatarákban (T1-T2a, Gleason-pontszám ≤6 és PSA <10 ng/ml) szenvedő résztvevők, akiket határozott szándékkal kezeltek, vagy aktív felügyelet alatt nem kezeltek stabil betegséggel, nincsenek kizárva.

• Azok a résztvevők, akik az alábbiakban felsorolt ​​gyógyszereket, anyagokat vagy élelmiszereket (pl. grapefruitlevet) kapják, nem jogosultak erre (a korlátozott egyidejű gyógyszerek listáját lásd az 5.6. szakaszban):

  -- Az erős vagy közepesen erős citokróm P450 (CYP)3A4/CYP3A5 inhibitorok vagy P-gp inhibitorok vagy erős vagy mérsékelt CYP3A4/CYP3A5 induktorok, erős CYP3A4/CYP3A5 inhibitorok egyidejű kezelését öt felezési idő előtt le kell állítani, és CYP3A4/CYP3A5 induktorok adását 14 nappal a vizsgált gyógyszerek első adagja előtt fel kell függeszteni.

• Olyan résztvevők, akiknek kontrollálatlan interkurrens betegségük van, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan szívritmuszavart, a pangásos szívelégtelenséget – a New York-i Szívszövetség III. vagy IV. osztálya (B függelék), aktív ischaemiás szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt hat hónapban, kontrollálatlan diabetes mellitus, az elmúlt 6 hónapban diagnosztizált gyomor- vagy nyombélfekély, krónikus máj- vagy vesebetegség vagy súlyos alultápláltság. Ezenkívül a betegek nem jogosultak arra, hogy pszichiátriai betegségük vagy olyan szociális helyzetük van, amely korlátozhatja a vizsgálati követelmények teljesítésének képességét.
• Azok a résztvevők, akiknél refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, vagy korábbi jelentős bélreszekció van, amely kizárná az azenosertib megfelelő felszívódását.
• Résztvevő, akinek átlagos nyugalmi korrigált QT-intervalluma (konkrétan a Fridericia-képlettel [QTcF] számított QTc) 470 msec, a kiindulási EKG-n, vagy veleszületett hosszú QT-szindrómával.
• Hosszú QT-szindróma vagy Torsade de Pointes (TdP) veleszületett vagy családi anamnézisének kórtörténete vagy jelenlegi bizonyítéka.
• Olyan gyógyszerek szedése, amelyeknél ismert a TdP kockázata.
• Egyidejű gyógyszeres kezelés, amely jelentős QT-megnyúláshoz vezet
• Aktív fertőzése vagy aktív tbc-je van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt, kivéve a helyettesítő terápiát (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid)
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiát kap (azaz napi 10 mg-ot meghaladó prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
• Nem épült fel megfelelően a nagy műtétből, vagy folyamatban lévő műtéti szövődményei vannak.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre vagy más körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdekeket a résztvevő részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.