転移性トリプルネガティブ乳がん（ZAP-IT）患者を対象とした、アゼノセルチブ（ZN-c3）とカルボプラチンおよびペムブロリズマブの併用の第I/II相単群試験

包含基準:

• 参加者は組織学的または細胞学的に浸潤性乳がんが確認され、局所進行性または転移性疾患を患っている必要があります。 転移性疾患の病理学的または細胞学的確認がない患者は、身体検査または放射線学的評価から転移の明白な証拠を持っている必要があります。

• 原発浸潤腫瘍および/または転移は、次のように定義されるトリプルネガティブでなければなりません。

  • ホルモン受容体が乏しい、ER陰性およびPR陰性、または免疫組織化学（IHC）で染色が10%以下に存在する
  • HER2 陰性: IHC で 0 または 1+、または FISH<2.0
• 参加者は、RECIST バージョン 1.1 に従って測定可能な、以前に照射された照射野内にない病変を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 骨病変は、定義上、測定可能とはみなされません。 測定可能な疾患の評価についてはセクション 11 を参照してください。 疾患評価（測定可能な疾患）に使用される病変の生検は、この研究のフェーズ 2 部分では許可されていません。
• 過去の化学療法：患者は転移性乳がんに対して過去に1～3回の化学療法を受けており、そのうちの1回には抗体薬物複合体が含まれている必要があります。 以前の細胞傷害性化学療法は、研究でのプロトコール療法を開始する少なくとも14日前に中止する必要があります。 患者はまた、以前のプラチナ治療で転移性の症状が進行していない必要があります。 プラチナ治療終了後 6 か月以降に疾患が再発した場合、ネオアジュバント環境でのプラチナの投与は許可されます。
• 以前の生物学的療法: 患者は治療開始日の参加の少なくとも 14 日前にすべての生物学的療法を中止していなければなりません。
• 免疫チェックポイント阻害剤の使用歴は許可されています。 免疫チェックポイント阻害剤による免疫関連有害事象の既往歴のある患者は除外される。
• 以前の放射線療法：患者は転移性または初期段階のいずれかで以前に放射線療法を受けている可能性があります。 放射線療法は、緩和目的で7日間が許容される場合を除き、試験治療開始の少なくとも14日前までに完了する必要があり、患者は放射線の副作用からグレード1以下まで回復している必要があります。
• 年齢 18 歳以上
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2

• 参加者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • ANC ≥1.5 × 109 /L (短時間作用型造血増殖因子の投与後 7 日以内、または長時間作用型造血増殖因子の投与後 3 週間以内に得られた測定値を除く)。
  • 血小板数 ≥100 × 109 /L (血小板輸血後 3 日以内または血小板増殖因子投与後 3 週間以内に得られた測定値を除く)。
  • ヘモグロビン ≥9.5 g/dL (輸血後 2 週間以内に得られた測定値を除く)。
  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) またはクレアチニン クリアランス (CrCl) ≧ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 方程式または 24 時間採尿検査による)
  • 総ビリルビン (結合型 + 非結合型の合計) ≤1.5 × ULN、またはギルバート病の場合は ≤3 × ULN。
  • ALT および AST ≤2.5 × ULN。 肝機能異常が基礎的な肝転移によるものである場合: AST および ALT ≤ 3 × ULN。
• HBs抗原陽性の参加者は、HBV抗ウイルス療法を少なくとも4週間受けており、登録前にHBVウイルス量が検出不能な場合に適格となります。

• 注: 参加者は、研究介入全体を通じて抗ウイルス療法を継続し、研究介入終了後も HBV 抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従う必要があります。

  --B型肝炎スクリーニング検査は、以下の場合を除き必要ありません。

  • 既知のHBV感染歴
  • 地元の保健当局の義務に従って

• HCV 感染歴のある参加者は、スクリーニングで HCV ウイルス量が検出されない場合に適格です。

  • 注: 参加者は登録の少なくとも 4 週間前に治癒的抗ウイルス療法を完了している必要があります。

  • C型肝炎スクリーニング検査は、以下の場合を除き必要ありません。

    • HCV感染の既知の病歴
    • 地元の保健当局の義務に従って

• HIV に感染した参加者は、ART で HIV が適切にコントロールされている必要があります。これは次のように定義されます。

  • ARTの参加者は、スクリーニング時にCD4+ T細胞数が350細胞/mm3以上である必要があります。
  • ARTの参加者は、スクリーニング時およびスクリーニング前の少なくとも12週間、現地で利用可能なアッセイを使用して、確認されたHIV RNAレベルが50未満またはLLOQ（検出限界未満）であると定義されるウイルス学的抑制を達成および維持していなければならない。
  • 参加者は過去 12 か月以内にエイズを定義する日和見感染症を患っていないことが推奨されます。
  • ART の参加者は、治験開始前（1 日目）の少なくとも 4 週間、薬物の変更や用量の変更を行わずに安定したレジメンを実施し、研究全体を通して ART を継続することに同意する必要があります。併用 ART レジメンには、次のようなものが含まれていてはなりませんCYP3A4 阻害剤/誘導剤/基質と相互作用する抗レトロウイルス薬 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• 生検はフェーズ 2 でのみ実行されます。 研究目的で、C1D1 から 21 日以内、C2D1 から +/-48 時間以内に腫瘍生検を受ける意欲がなければなりません。 治療終了後の生検はオプションとなります。 生検が可能でないか、安全にアクセスできないと思われる場合は、生検を放棄する許可を治験依頼者から得ることができます。

  • 治療中の研究生検を受けようとして、採取された組織が不十分な患者でも、プロトコール治療を継続する資格はあります。
  • 残存物質（少なくとも 10 枚の FFPE 腫瘍を含むスライド）がある場合は、登録前の必要な期間内に実施される臨床生検が研究生検に代わることができます。
• 妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 これは治療開始から 72 時間以内に実行または繰り返す必要があります。

• 発育中のヒト胎児に対するアゼノセルチブの影響は不明です。 妊娠の可能性のある女性と男性は、適切な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。 すべての女性は、スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たさない限り、妊娠の可能性があるとみなされます。

  • 閉経後とは、年齢が50歳以上で、無月経が少なくとも12か月続くものと定義されます。
  • 少なくとも 12 か月間無月経があり、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) および黄体形成ホルモン (LH) レベルが閉経後の範囲にある (施設基準による) 50 歳未満の女性。
  • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、または両側卵管結紮術による不可逆的不妊手術の記録
• 研究参加期間中、アゼノセルチブの最終投与後6か月間、またはペムブロリズマブの最終投与後120日（半減期5日）のいずれか遅い方は、適切な避妊薬を使用する必要があります。 許容される避妊方法には、禁欲、卵管結紮、子宮内避妊具、および精管切除されたパートナーが含まれます。 さらに、男性患者は、投与開始からアゼノセルチブ中止後6か月までは精子の提供を控えるべきである。 男性患者が子供の父親になりたい場合は、研究治療の開始前に精子サンプルの凍結を手配するようアドバイスされるべきです。
• 参加者は錠剤を飲み込める必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 中枢神経系（CNS）転移の治療歴のある患者が対象となります。 治療された脳転移とは、臨床検査および脳画像（磁気共鳴画像法またはCT）によって確認され、治療後1か月以上進行の証拠がない、または治療後2週間以上出血が見られず、継続的なコルチコステロイドの必要性がないものと定義されます。スキャン）上映期間中。 脳転移に対するコルチコステロイドの使用は、最初の治験薬の投与前 2 週間以上、その後の症状の出現なしに中止されていなければなりません。 脳転移の治療には、全脳放射線療法、放射線手術、または担当医師が適切と判断した組み合わせが含まれる場合があります。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない参加者は、この試験の参加資格がある。

除外基準:

• 大規模な外科的処置 治療開始日から 28 日未満。
• WEE1キナーゼ活性の阻害剤を以前に投与された参加者。
• 以前のプラチナ化学療法で進行した参加者。 以前にペムブロリズマブとカルボプラチンの投与を受けた患者は、このレジメンの投与中に症状が進行しなかった限り、対象となります。 ペムブロリズマブおよび他の非プラチナ化学療法を受けた患者は、このレジメンで進行した場合でも対象となります。
• 未治療であるか、症状があるか、または症状を制御するための治療が必要な既知の脳転移。 研究治療の初日から1か月以内に行われた脳神経外科切除または脳生検によって治療されたCNS転移を有する患者は除外される。
• -以前の治療による現在グレード2以上の神経障害またはグレード2以上の毒性（脱毛症または食欲不振を除く）が残存している患者。
• -アゼノセルチブ、カルボプラチン、またはペムブロリズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• ペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤のいずれかに対して重度の過敏症（グレード3以上）がある。
• ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている。
• 参加者は経皮内視鏡的胃瘻造設術 (PEG) チューブを持っていないか、完全非経口栄養法 (TPN) を受けている可能性があります。
• -治験介入投与前の4週間以内に治験薬の投与を受けたことがある、または治験機器を使用したことがある。
• -治験介入の最初の投与前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを受けている。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
• 過去 3 年以内に進行している、または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。 注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または膀胱上皮内癌を除く上皮内癌を患い、治癒の可能性がある治療を受けた参加者は除外されません。 低リスクの早期前立腺がん（T1-T2a、グリーソンスコア≤6、PSA <10 ng/mL）を有し、確定的治療を目的として治療を受けている、または疾患が安定しており積極的監視で治療を受けていない参加者は除外されない。

• 以下に挙げる医薬品、物質、または食品 (グレープフルーツ ジュースなど) を摂取している参加者は参加資格がありません (制限された併用薬のリストについては、セクション 5.6 を参照してください)。

  -- 強力または中程度のシトクロム P450 (CYP)3A4/CYP3A5 阻害剤または P-gp 阻害剤、あるいは強力または中程度の CYP3A4/CYP3A5 誘導剤である薬物または食品による同時治療は、5 半減期が経過する前に中止する必要があります。およびCYP3A4/CYP3A5誘導剤は治験薬の初回投与の14日前に中止する必要があります。

• 進行中または活動性感染症、制御不能な高血圧、不安定狭心症、制御不能な不整脈、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV（付録B）、活動性虚血などを含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患を患っている参加者。心臓病、過去6か月以内の心筋梗塞、コントロール不良の糖尿病、過去6か月以内に診断された胃潰瘍または十二指腸潰瘍、慢性肝臓疾患または腎臓疾患、または重度の栄養失調。 さらに、患者が精神疾患や研究要件に従う能力を制限する可能性のある社会的状況を抱えている場合は、対象外となります。
• -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、またはアゼノセルチブの適切な吸収を妨げる重大な腸切除歴のある参加者。
• ベースラインECGで平均安静時補正QT間隔（特にフリデリシア式[QTcF]を使用して計算されたQTc）が470ミリ秒である、または先天性QT延長症候群の参加者。
• QT延長症候群またはトルサード・ド・ポワント（TdP）の先天性または家族歴の病歴または現在の証拠。
• TdP のリスクがわかっている薬を服用している。
• 大幅な QT 延長につながる併用薬
• 全身療法を必要とする活動性感染症または活動性結核を患っている。
• 過去2年間に補充療法（例、チロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド）を除く全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている
• -免疫不全と診断されているか、または治験治療の最初の投与前7日以内に全身ステロイド療法（つまり、プレドニゾンまたは同等の1日10 mgを超える投与）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。
• 大手術から十分に回復していない、または進行中の手術合併症がある。
• -研究の結果を混乱させ、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる可能性のある状態、治療法、臨床検査の異常、またはその他の状況の病歴または現在の証拠があるため、参加者の最善の利益にならない。治療する研究者の意見に基づいて、参加者は参加する必要があります。
• 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
• -妊娠中または授乳中であるか、スクリーニング来院から試験治療の最後の投与後120日までの予測される研究期間内に妊娠または出産を予定している。
• 同種組織/固形臓器移植を受けたことがある。