전이성 삼중음성유방암(ZAP-IT) 환자를 대상으로 카보플라틴 및 펨브롤리주맙과 병용한 아제노서팁(ZN-c3)의 I/II상 단일군 시험

포함 기준:

• 참가자는 국소 진행성 또는 전이성 질환이 있는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 침습성 유방암을 가지고 있어야 합니다. 전이성 질환에 대한 병리학적 또는 세포학적 확인이 없는 환자는 신체 검사 또는 방사선학적 평가를 통해 전이에 대한 명확한 증거가 있어야 합니다.

• 원발성 침윤성 종양 및/또는 전이는 다음과 같이 정의된 삼중 음성이어야 합니다.

  • 호르몬 수용체 불량, ER 및 PR 음성 또는 면역조직화학(IHC)에서 10% 이하로 염색이 존재함
  • HER2 음성: IHC에 따르면 0 또는 1+, 또는 FISH<2.0
• 참가자는 RECIST 버전 1.1에 따라 측정할 수 있는 이전에 방사된 필드 내에 있지 않은 병변이 하나 이상 있어야 합니다. 뼈 병변은 정의상 측정 가능한 것으로 간주되지 않습니다. 측정 가능한 질병의 평가에 대해서는 섹션 11을 참조하십시오. 질병 평가(측정 가능한 질병)에 사용될 병변의 생검은 본 연구의 2상 부분에서는 허용되지 않습니다.
• 이전 화학요법: 환자는 전이성 유방암에 대해 이전에 1~3회의 화학요법을 받았고, 그 중 하나에는 항체 약물 결합체가 포함되어 있어야 합니다. 이전 세포독성 화학요법은 연구에서 프로토콜 요법을 시작하기 최소 14일 전에 중단되어야 합니다. 또한 환자는 전이성 환경에서 이전 백금 요법으로 진행되지 않아야 합니다. 백금 치료 종료 후 6개월 이후에 질병이 재발하는 경우 신보조 환경에서 백금 투여가 허용됩니다.
• 이전 생물학적 요법: 환자는 치료 시작일 참여 최소 14일 전에 모든 생물학적 요법을 중단해야 합니다.
• 사전 면역관문 억제제는 허용됩니다. 이전에 면역관문 억제제로 인한 면역 관련 이상반응의 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
• 이전 방사선 치료: 환자는 전이성 또는 초기 단계 환경에서 이전에 방사선 치료를 받았을 수 있습니다. 방사선 요법은 연구 치료 시작 최소 14일 전에 완료되어야 하며, 7일이 허용되는 완화를 위해 제공되지 않는 한, 환자는 방사선 부작용에서 1등급 이하로 회복되어야 합니다.
• 연령 ≥ 18
• ECOG 수행 상태 ≤ 2

• 참가자는 아래에 정의된 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • ANC ≥1.5 × 109/L(단기간 작용하는 조혈 성장 인자 투여 후 7일 이내 또는 지속성 조혈 성장 인자 투여 후 3주 이내 측정은 제외).
  • 혈소판 수 ≥100 × 109/L(혈소판 수혈 후 3일 이내 또는 혈소판 성장인자 투여 후 3주 이내 측정 제외).
  • 헤모글로빈 ≥9.5g/dL(수혈 후 2주 이내에 얻은 측정값 제외)
  • Cockcroft-Gault 방정식 또는 24시간 소변 수집 테스트를 사용하여 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × 정상 상한(ULN) 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥60mL/분.
  • 길버트병의 경우 총 빌리루빈(접합 + 비접합의 합) ≤1.5 × ULN 또는 ≤3 × ULN.
  • ALT 및 AST ≤2.5 × ULN. 간 기능 이상이 근본적인 간 전이로 인해 발생한 경우: AST 및 ALT ≤3 × ULN.
• HBsAg 양성인 참가자는 최소 4주 동안 HBV 항바이러스 치료를 받았고 등록 전 HBV 바이러스 수치가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.

• 참고: 참가자는 연구 개입 기간 동안 항바이러스 치료를 계속 받아야 하며, 연구 개입 완료 후 HBV 항바이러스 치료에 대한 현지 지침을 따라야 합니다.

  --다음의 경우를 제외하고는 B형 간염 선별 검사가 필요하지 않습니다.

  • HBV 감염의 알려진 병력
  • 지역 보건 당국의 지시에 따라

• HCV 감염 병력이 있는 참가자는 스크리닝에서 HCV 바이러스 수치가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.

  • 참고: 참가자는 등록하기 최소 4주 전에 완치적 항바이러스 치료를 완료해야 합니다.

  • C형 간염 선별검사는 다음의 경우를 제외하고는 필요하지 않습니다.

    • HCV 감염의 알려진 병력
    • 지역 보건 당국의 지시에 따라

• HIV에 감염된 참가자는 다음과 같이 정의된 ART에서 잘 통제된 HIV를 보유해야 합니다.

  • ART 참가자는 스크리닝 당시 CD4+ T 세포 수가 350개 세포/mm3 이상이어야 합니다.
  • ART 참여자는 스크리닝 시점 및 스크리닝 전 최소 12주 동안 현지에서 이용 가능한 분석법을 사용하여 확인된 HIV RNA 수준이 50 미만 또는 LLOQ(검출 한계 미만)로 정의된 바이러스 억제를 달성하고 유지해야 합니다.
  • 참가자는 지난 12개월 이내에 AIDS 정의 기회감염을 앓은 적이 없어야 합니다.
  • ART 참가자는 연구 시작(1일차) 전 최소 4주 동안 약물 변경이나 용량 변경 없이 안정적인 요법을 받아야 하며 연구 전반에 걸쳐 ART를 계속하는 데 동의해야 합니다. ---병용 ART 요법에는 어떠한 것도 포함해서는 안 됩니다. CYP3A4 억제제/유도제/기질과 상호작용하는 항레트로바이러스 약물(https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers)

• 생검은 2단계에서만 수행됩니다. 연구 목적으로 C1D1 발생 후 21일 및 C2D1 발생 +/-48시간 이내에 종양 생검을 기꺼이 받아야 합니다. 치료 종료 시 생검은 선택사항입니다. 생검이 가능하지 않거나 안전하게 접근할 수 없다고 판단되는 경우, 후원자-시험자로부터 생검을 포기하는 허가를 얻을 수 있습니다.

  • 치료 중 연구 생검을 시도했지만 부적절한 조직을 얻은 환자는 여전히 프로토콜 치료를 계속할 자격이 있습니다.
  • 잔여 물질(최소 ​​10개의 FFPE 종양 함유 슬라이드)이 있는 경우 등록 전 필수 기간 내에 수행된 임상 생검이 연구 생검을 대체할 수 있습니다.
• 가임기 여성 피험자는 스크리닝 시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. 이는 치료 시작 후 72시간 이내에 수행되거나 반복되어야 합니다.

• 발달 중인 인간 태아에 대한 azenosertib의 영향은 알려져 있지 않습니다. 가임기 여성과 남성은 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 선별검사에서 다음 기준 중 하나를 충족하지 않는 한 모든 여성은 가임기로 간주됩니다.

  • 폐경기는 50세 이상, 12개월 이상 무월경으로 정의됩니다.
  • 12개월 이상 무월경이 있었고 혈청 난포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 형성 호르몬(LH) 수치가 폐경 후 범위(기관 기준에 따라)인 경우 50세 미만인 여성입니다.
  • 자궁적출술, 양측 난소 절제술, 양측 난관 절제술, 양측 난관 결찰술을 통한 비가역적 외과적 불임 수술에 대한 문서
• 연구 참여 기간 전체와 마지막 아제노서팁 투여 후 6개월 또는 펨브롤리주맙 마지막 투여 후 120일(5 반감기) 중 더 늦은 기간 동안 적절한 피임법을 사용해야 합니다. 허용되는 피임 방법에는 금욕, 난관 결찰, 자궁 내 장치 및 정관 수술을 받은 파트너가 포함됩니다. 또한 남성 환자는 투여 시작부터 아제노서팁 중단 후 6개월까지 정자 기증을 삼가해야 한다. 남성 환자가 아이를 낳기를 원하는 경우, 연구 치료 시작 전에 정자 샘플을 동결시키도록 조언해야 합니다.
• 참가자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.
• 치료된 중추신경계(CNS) 전이 병력이 있는 환자가 적합합니다. 치료된 뇌 전이는 치료 후 1개월 이상 진행의 증거가 없거나 치료 후 2주 이상 출혈이 없고 임상 검사 및 뇌 영상(자기공명영상 또는 CT)으로 확인된 지속적인 코르티코스테로이드 필요성이 없는 것으로 정의됩니다. 스캔) 심사 기간 동안. 뇌 전이에 대한 코르티코스테로이드 사용은 첫 번째 연구 약물 투여 전 ≥2주 동안 후속 증상 발현 없이 중단되어야 합니다. 뇌 전이에 대한 치료에는 전뇌 방사선 요법, 방사선 수술 또는 치료 의사가 적절하다고 판단하는 조합이 포함될 수 있습니다.
• 자연사 또는 치료가 조사 요법의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 현재 악성 종양을 앓고 있는 참가자가 이 임상시험에 참여할 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 주요 수술 절차는 치료 시작일로부터 28일 미만입니다.
• 이전에 WEE1 키나제 활성 억제제를 투여받은 참가자.
• 이전 백금 화학요법을 진행한 참가자. 이전에 펨브롤리주맙과 카보플라틴을 투여받은 환자는 이 요법을 받는 동안 증상이 진행되지 않는 한 자격이 있습니다. Pembrolizumab 및 기타 비백금 화학요법을 받은 환자는 이 요법으로 진행되었더라도 자격이 있습니다.
• 치료되지 않았거나, 증상이 있거나, 증상을 조절하기 위해 치료가 필요한 것으로 알려진 뇌 전이. 연구 치료 1일 전 1개월 이내에 신경외과적 절제 또는 뇌 생검을 통해 치료받은 CNS 전이 환자는 제외됩니다.
• 이전 치료에서 현재 잔여 등급 ≥2 신경병증 또는 등급 ≥2 독성(탈모증 또는 거식증 제외)이 있는 환자.
• 아제노서팁, 카보플라틴 또는 펨브롤리주맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력.
• Pembrolizumab 및/또는 그 부형제에 대해 심각한 과민증(≥3등급)이 있습니다.
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 경우.
• 참가자는 경피 내시경 위루술(PEG) 튜브가 없거나 완전 비경구 영양(TPN)을 받고 있을 수 없습니다.
• 연구 개입 투여 전 4주 이내에 임상시험용 제제를 투여받았거나 임상시험용 장치를 사용한 적이 있습니다.
• 연구 개입의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받았습니다. 사백신의 투여는 허용됩니다.
• 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 것으로 알려진 추가 악성 종양. 참고: 피부의 기저세포암종, 피부의 편평세포암종 또는 상피내암종(방광 상피내암종 제외)이 있고 잠재적으로 완치 가능한 치료를 받은 참가자는 제외되지 않습니다. 확실한 의도로 치료를 받았거나 안정 질환이 있는 적극적인 감시에서 치료를 받지 않은 저위험 초기 전립선암(T1-T2a, Gleason 점수 ≤6, PSA <10ng/mL) 참가자는 제외되지 않습니다.

• 아래 나열된 약물, 물질 또는 음식(즉, 자몽 주스)을 받는 참가자는 부적격합니다(제한된 공동 약물 목록은 섹션 5.6을 참조하십시오).

  --강하거나 중간 정도의 시토크롬 P450(CYP)3A4/CYP3A5 억제제 또는 P-gp 억제제 또는 강력하거나 중간 정도의 CYP3A4/CYP3A5 유도제, 강력한 CYP3A4/CYP3A5 억제제인 ​​약물 또는 식품과의 병용 치료는 5반감기 전에 중단해야 합니다. 및 CYP3A4/CYP3A5 유도제는 연구 약물의 첫 번째 투여 14일 전에 중단되어야 합니다.

• 진행 중이거나 활동성 감염, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 조절되지 않는 심장 부정맥, 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV(부록 B), 활성 허혈성)을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 참가자 심장 질환, 지난 6개월 이내에 심근경색, 조절되지 않는 당뇨병, 지난 6개월 이내에 진단된 위 또는 십이지장 궤양, 만성 간 또는 신장 질환 또는 심각한 영양실조. 또한, 환자가 연구 요건을 준수하는 능력을 제한할 수 있는 정신 질환이나 사회적 상황이 있는 경우에는 자격이 없습니다.
• 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장 질환 또는 아제노서팁의 적절한 흡수를 방해할 수 있는 이전의 상당한 장 절제술이 있는 참가자.
• 평균 안정 시 교정된 QT 간격(구체적으로 Fridericia 공식[QTcF]을 사용하여 계산된 QTc)이 470msec, 기준선 ECG 또는 선천성 긴 QT 증후군을 가진 참가자.
• 긴 QT 증후군 또는 TdP(Torsade de Pointes)의 선천적 또는 가족력의 병력 또는 현재 증거.
• TdP 위험이 알려진 약물을 복용하는 경우.
• 상당한 QT 연장을 초래하는 병용 약물
• 활동성 감염이 있거나 전신 치료가 필요한 활동성 결핵이 있는 경우.
• 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드)을 제외하고 지난 2년 동안 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 경우
• 면역결핍 진단을 받았거나, 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법(즉, 프레드니손 또는 이와 동등한 약물을 매일 10mg을 초과하여 투여) 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 경우.
• 대수술에서 적절하게 회복되지 않았거나 지속적인 수술 합병증이 있는 경우.
• 연구 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 상태, 치료 또는 실험실 이상 또는 기타 상황에 대한 병력 또는 현재 증거가 있고, 연구 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해하여 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 경우 치료 조사관의 의견에 따라 참가자가 참여할 수 있습니다.
• 임상시험의 요구사항에 대한 협력을 방해할 수 있는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 알려진 경우.
• 선별검사 방문부터 시험 치료 마지막 투여 후 120일까지 연구 예상 기간 내에 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이를 낳을 것으로 예상되는 경우.
• 동종 조직/고형 장기 이식을 받은 적이 있습니다.