Fáze I/II jednoramenná studie azenosertibu (ZN-c3) v kombinaci s karboplatinou a pembrolizumabem u pacientů s metastatickým triple-negativním karcinomem prsu (ZAP-IT)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu, buď s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. Pacienti bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.

• Buď primární invazivní nádor a/nebo metastáza musí být trojnásobně negativní, definované jako:

  • Slabé hormonální receptory, ER- a PR-negativní nebo barvení přítomné v ≤ 10 % podle imunohistochemie (IHC)
  • HER2-negativní: 0 nebo 1+ podle IHC, nebo FISH <2,0
• Účastníci musí mít alespoň jednu lézi, která není v dříve vyzařovaném poli, které je měřitelné podle RECIST verze 1.1. Kostní léze nejsou z definice považovány za měřitelné. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění. Biopsie léze, která bude použita pro hodnocení onemocnění (měřitelné onemocnění), není ve fázi 2 této studie povolena.
• Předchozí chemoterapie: Pacientky podstoupily 1-3 předchozí chemoterapeutický režim pro metastatický karcinom prsu, z nichž jeden musel obsahovat konjugát protilátka-lék. Předchozí cytotoxická chemoterapie musí být přerušena alespoň 14 dní před zahájením protokolární terapie ve studii. Pacient také nesmí mít progresi na předchozí platině v metastatickém nastavení. Příjem platiny v neo\adjuvantní léčbě je povolen, s recidivou onemocnění později než 6 měsíců po ukončení léčby platinou.
• Předchozí biologická léčba: Pacienti musí přerušit veškerou biologickou léčbu nejméně 14 dní před zahájením léčby.
• Předchozí inhibitor imunitního kontrolního bodu je povolen. Pacienti s předchozí anamnézou imunitních nežádoucích účinků s inhibitory imunitního kontrolního bodu budou vyloučeni.
• Předchozí radiační terapie: Pacienti mohli podstoupit předchozí radiační terapii buď v metastatickém, nebo v časném stadiu. Radiační terapie musí být dokončena alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby, pokud není podána pro paliaci, kdy je přijatelných 7 dní, a pacienti by se měli zotavit z nežádoucích účinků záření na stupeň ≤1.
• Věk ≥ 18
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • ANC ≥1,5 × 109 /l (s výjimkou měření získaných do 7 dnů po podání krátkodobě působících hematopoetických růstových faktorů nebo do 3 týdnů po dlouhodobě působících hematopoetických růstových faktorech).
  • Počet krevních destiček ≥100 × 109 /l (s výjimkou měření získaných do 3 dnů po transfuzi krevních destiček nebo do 3 týdnů po podání destičkového růstového faktoru).
  • Hemoglobin ≥9,5 g/dl (s výjimkou měření získaných během 2 týdnů po transfuzi krve.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo 24hodinovým testem sběru moči.
  • Celkový bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3 × ULN v případě Gilbertovy choroby.
  • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN. Pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základními jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 3 × ULN.
• Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před zařazením mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.

• Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

  – Screeningové testy na hepatitidu B se nevyžadují, pokud:

  • Známá anamnéza infekce HBV
  • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

• Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

  • Poznámka: Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před zápisem.

  • Screeningové testy na hepatitidu C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

• Účastníci infikovaní HIV musí mít dobře kontrolovaný HIV na ART, definovaný jako:

  • Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk ≥350 buněk/mm3
  • Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 nebo LLOQ (pod hranicí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem
  • Doporučuje se, aby účastníci neměli během posledních 12 měsíců žádné oportunní infekce definující AIDS.
  • Účastníci ART musí být ve stabilním režimu, beze změn léků nebo úpravy dávky, po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie (den 1) a souhlasit s pokračováním ART po celou dobu studie --- Kombinovaný režim ART nesmí obsahovat žádné antiretrovirové léky, které interagují s inhibitory/induktory/substráty CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-anddrug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inductors)

• Biopsie budou prováděny pouze ve fázi 2. Musí být ochoten podstoupit biopsii nádoru do 21 dnů od C1D1 a +/- 48 hodin od C2D1 pro výzkumné účely. Biopsie na konci léčby bude volitelná. Pokud se biopsie nepovažuje za možnou nebo bezpečně dostupnou, lze od sponzora-zkoušejícího získat povolení k upuštění od biopsie (biopsií).

  • Pacienti, kteří podstoupí pokus o výzkumnou biopsii v průběhu léčby a u kterých je získána neadekvátní tkáň, jsou stále způsobilí pokračovat v protokolární terapii.
  • Klinická biopsie provedená v požadovaném časovém rámci před zařazením může nahradit biopsii studie, pokud je přítomen reziduální materiál (alespoň 10 sklíček obsahujících nádor FFPE).
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Toto musí být provedeno nebo opakováno do 72 hodin od zahájení léčby.

• Účinky azenosertibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vhodných metod antikoncepce. Všechny ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud při screeningu nesplňují jedno z následujících kritérií:

  • Postmenopauza definovaná jako věk ≥50 a amenorea po dobu alespoň 12 měsíců
  • Ženy ve věku < 50 let, pokud měly amenoreu po dobu alespoň 12 měsíců a mají hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) v postmenopauzálním rozmezí (podle institucionálních standardů).
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií nebo bilaterální tubární ligací
• Po celou dobu účasti ve studii a po dobu šesti měsíců po poslední dávce azenosertibu nebo 120 dnů (5 poločasů) po poslední dávce pembrolizumabu by měla být používána vhodná antikoncepce, podle toho, co nastane jako poslední. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují abstinenci, podvázání vejcovodů, nitroděložní tělíska a vasektomii partnera. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po ukončení léčby azenosertibem. Pokud si pacienti mužského pohlaví přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby si před zahájením studijní léčby zajistili zmrazení vzorků spermatu.
• Účastník musí být schopen polykat pilulky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Vhodné jsou pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS). Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako metastázy bez známek progrese po dobu ≥ 1 měsíce po léčbě nebo krvácení po dobu >/= 2 týdnů po léčbě a žádná pokračující potřeba kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance nebo CT skenování) během období screeningu. Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 2 týdnů před prvním studovaným lékem. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.

Kritéria vyloučení:

• Velké chirurgické zákroky <28 dní od data zahájení léčby.
• Účastníci, kteří dříve dostali inhibitor aktivity kinázy WEE1.
• Účastníci, kteří pokročili při předchozí chemoterapii platinou. Pacienti, kteří dříve dostávali pembrolizumab a karboplatinu, jsou způsobilí, pokud během tohoto režimu neprogredovali. Pacienti, kteří dostávali pembrolizumab a jinou neplatinovou chemoterapii, jsou způsobilí, i když v tomto režimu progredovali.
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů. Pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 1 měsíce před 1. dnem studijní léčby budou vyloučeni.
• Pacienti se současnou reziduální neuropatií stupně ≥2 nebo toxicitou stupně ≥2 (kromě alopecie nebo anorexie) z předchozí léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako azenosertib, karboplatina nebo pembrolizumab.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Účastník nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo dostávat celkovou parenterální výživu (TPN).
• Obdržela zkoumanou látku nebo použila zkušební zařízení během 4 týdnů před podáním studijní intervence.
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Účastníci s nízkým rizikem raného stadia karcinomu prostaty (T1-T2a, Gleasonovo skóre ≤6 a PSA <10 ng/ml), buď léčení s definitivním záměrem, nebo neléčení v aktivním sledování se stabilním onemocněním, nejsou vyloučeni.

• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky, látky nebo potraviny (tj. grapefruitový džus) uvedené níže, nejsou způsobilí (seznam omezených komedikací naleznete v části 5.6):

  --Souběžná léčba léky nebo potravinami, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4/ CYP3A5 nebo inhibitory P-gp nebo silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4/CYP3A5, silnými inhibitory CYP3A4/CYP3A5 by měla být přerušena před pěti poločasy, a induktory CYP3A4/CYP3A5 by měly být vysazeny 14 dní před první dávkou studovaných léků.

• Účastníci, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání – New York Heart Association třídy III nebo IV (příloha B), aktivní ischemie srdeční onemocnění, infarkt myokardu během předchozích šesti měsíců, nekontrolovaný diabetes mellitus, žaludeční nebo duodenální ulcerace diagnostikované během předchozích 6 měsíců, chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo závažná podvýživa. Kromě toho jsou nezpůsobilí pacienti, pokud mají psychiatrické onemocnění nebo sociální situaci, která by mohla omezit jejich schopnost splnit požadavky studie.
• Účastníci, kteří mají refrakterní nauzeu a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významnou resekci střeva, která by bránila adekvátní absorpci azenosertibu.
• Účastník s průměrným klidovým korigovaným QT intervalem (konkrétně QTc vypočteným pomocí Fridericia vzorce [QTcF]) 470 ms, na výchozím EKG nebo vrozeným syndromem dlouhého QT.
• Anamnéza nebo současný důkaz vrozené nebo rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo Torsade de Pointes (TdP).
• Užívání léků se známým rizikem TdP.
• Souběžná medikace, která vede k významnému prodloužení QT intervalu
• Má aktivní infekci nebo aktivní TBC vyžadující systémovou léčbu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu s výjimkou substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy)
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (tj. dávku převyšující 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Nedostatečně se zotavil z velké operace nebo má pokračující chirurgické komplikace.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.